Mathematical modeling and kinetic analysis of cellular signaling pathways

Aufgrund des wachsenden Interesses an der Systembiologie werden zunehmend mathematische Modelle in Kombination mit Experimenten für die Analyse von Stoffwechselnetzwerken, Genregulationsnetzwerken und zellulären Signalweiterleitungswegen verwendet. Diese Dissertationsschrift benutzt die mathematische Modellierung und kinetische Untersuchungsmethoden zum Studium von zelluären Signalwegen, insbesondere des Netzwerkes zur Festlegung der Rezeptorlokalisation und des Tumorwachstumsfaktor-beta-Signalweges. Ergänzend wurde ein Computerwerkzeug (SBML-PET) entwickelt, das die Modellentwicklung unterstützt und der Parameterschätzung dient. Mit diesem Werkzeug kann man Modelle bearbeiten, die in der Systems Biology Markup Language (SBML) formuliert sind. In dieser Arbeit wird ein quantitatives mathematisches Modell benutzt, um die Signalantwort in unterschiedlichen Rezeptorlokalisationsnetzwerken in Abhängigkeit von der Ligandenanzahl und der Zelldichte zu untersuchen. Die rechnergestützte Analyse des Modells hat ergeben, dass der Zustand eines Rezeptorlokalisationsnetzwerkes potenziell eine sigmoide Abhängigkeit von dem Verhältnis zwischen Ligandenanzahl und Oberflächenrezeptoranzahl pro Zelle zeigen. Dieses Verhältnis ist die entscheidende Kontrollgröße der Signalantwort in Rezeptorlokalisationsnetzwerken. Mit Hilfe des SBML-PET Software-Paketes haben wir eine Modellierungsmethode mit Randbedingungen vorgeschlagen, um ein umfangreiches mathematisches Modell für den Smad-abh?ngigen TGF-beta Signalweg zu erstellen und dessen Parameter aus experimentellen Daten unter Berücksichtigung qualitativer Nebenbedingungen zu fitten. Die Ergebnisse der kinetischen Untersuchung dieses Modells legen nahe, dass die Signalantwort auf einen TGF-beta-Reiz durch die Balance zwischen clathrin-abhängier Endozytose und clathrin-unabhängiger Endozytose reguliert wird.With growing interests in systems biology, mathematical models, paired with experiments, have been widely used for the studies on metabolic networks, gene regulatory networks and cellular signaling pathways. This dissertation employs the mathematical modeling and kinetic analysis method to study cellular signaling pathways, in particular, the receptor trafficking network and TGF-beta signaling pathway. On the other hand, a systems biology markup language (SBML) based parameter estimation tool (SBML-PET), was developed for facilitating the modeling process. A quantitative mathematical model is employed to investigate signal responses in different receptor trafficking networks by simultaneous perturbations of the ligand concentration and cell density. The computational analysis of the model revealed that receptor trafficking networks have potentially sigmoid responses to the ratio between ligand number and surface receptor number per cell, which is a key factor to control the signaling responses in receptor trafficking networks. Using the SBML-PET software package, we proposed a constraint-based modeling method to build a comprehensive mathematical model for the Smad dependent TGF-beta signaling pathway by fitting the experimental data and incorporating the qualitative constraints from the experimental analysis. Kinetic analysis results indicate that the signal response to TGF-beta is regulated by the balance between clathrin dependent endocytosis and non-clathrin mediated endocytosis