Onkogene und Tumorsuppressorgene in Ovarialkarzinomen unter besonderer Berücksichtigung des c-erbB-2 Onkogens

Ovarialkarzinome haben aufgrund fehlender Frühsymptomatik und rascher intraperitonealer Ausbreitung eine sehr schlechte Prognose. Die Ausgangszellen für Ovarialkarzinome sind die Ovaroberflächenepithelien, die wahrscheinlich durch aufeinanderfolgende genetische Alterationen von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen mit einer zentralen Rolle bei der Wachstumsregulation, in Karzinomzellen transformiert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Funktion von zwei Rezeptortyrosinkinasen, des c-erbB-2 Onkogenproduktes und des Rezeptors für den insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor, in Ovarialkarzinomzellen analysiert. Hierbei konnte gezeigt werden, daß über diese Rezeptoren in Ovarialkarzinomzellen Funktionen vermittelt werdem, die in vivo Tumorwachstum und Tumorprogression begünstigen können. Dies sind Zellproliferation, Transformation und Zellmotilität. Daher besteht vielleicht zukünftig die Möglichkeit die Hemmung dieser Rezeptortyrosinkinasen für die Therapie des Ovarialkarzinoms zu nutzen. Weiterhin wurden Änderungen des Genexpressionsprofils zwischen Normalovar und Ovarialkarzinomen durch eine Microarray-basierte Technik untersucht. Aufgrund dieser Daten konnte das Caveolin-1 Gen (CAV1) als wahrscheinliches Tumorsuppressorgen in Ovar und Weichgewebe charakterisiert werden. Das CAV1 Gen ist in Ovarialkarzinomen und Sarkomen wahrscheinlich reversibel durch epigenetische Mechanismen abreguliert und nicht durch genetische Mutationen (sog. Klasse II Tumorsuppressorgen). Es könnte in Zukunft möglich sein, Klasse II Suppressorgene wie CAV1 in Ovarialkarzinomen und Sarkomen wieder zu exprimieren und die Hemmung des Zellwachstums therapeutisch zu nutzen.Ovarian cancer is the most lethal cancer of the female genital tract due to the notorious lack of early symptoms and rapid initial peritoneal spreading of the disease. The majority of ovarian carcinomas are believed to arise from the ovarian surface epithelium by subsequent genetic alterations of oncogenes and tumor suppressor genes that have an important role in cell growth regulation. In these studies, the function of the c-erbB-2 oncogene product and the insulin-like growth factor receptor I tyrosine kinases were analyzed in ovarian cancer cell lines. It is shown that these receptors are able to mediate functions in ovarian cancer cell lines that may increase tumor growth and tumor progression in vivo. The relevant functions enhanced are cell proliferation, transformation and tumor cell motility. Therefore, it may be possible to use the inhibition of receptor tyrosine kinases in future therapies of human ovarian cancer. In addition, the alterations of gene expression between normal ovary and serous ovarian cancer were analyzed using micro-array techniques. In these experiments the caveolin-1 gene (CAV1) was identified as a candidate tumor suppressor gene in the ovary and in soft tissues. The CAV1 gene is probably in-activated in ovarian carcinomas and soft tissue sarcomas by epigenetic mechanisms rather by genetic mutations. As defined by the reversible down-regulation of CAV1, it is likely to be an important class II tumor suppressor gene. It may be possible to up-regulate the expression of class II tumor suppressor genes like CAV1 in ovarian cancer and soft tissue sarcomas to use its growth inhibitory properties for future therapies