Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Hypoxia Inducible Factor-1 alpha (HIF-1α) Inhibitors Targeting Angiogenesis

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2015. 2. 서영거.Deguelin은 여러 암세포 주와 형질변환세포에서 항암효과 및 혈관신생억제효과를 보인다. 본 실험실의 선행 연구를 통해 Deguelin은 ATP가 Hsp90에 결합하는 것을 방해하여 HIF-1α의 안정화를 막고 분해를 야기한다고 알려졌다. 산소가 정상적으로 공급되는 조건에서 HIF-1α는 유비퀴틴화되어 빠르게 분해된다. 하지만 저산소 조건일 때는 HIF-1α가 Hsp90에 의해서 안정화되기 때문에 분해되지 않고 축적되며, Hsp90의 도움을 받아 핵 내로 이동한 HIF-1α는 세포의 생존에 필요한 목적 유전자의 전사에 관여한다. 그 중 VEGF의 전사는 혈관신생에 매우 중요하게 작용하는데, 이는 암과 망막혈관질환의 주요 원인이 된다. 본 실험실에서는 선행 연구를 통해 Deguelin으로부터 다양한 유도체를 합성한 바 있으며, 그 중 뛰어난 HIF-1α 저해 효과와 혈관신생 억제 효과를 보이는 선도화합물인 SH1242을 도출해 내었다. 본 연구에서는 선도화합물 SH1242의 구조를 기반으로 하여 새로운 HIF-1α 저해제를 설계, 합성 및 생리활성을 평가하여 더 향상된 활성과 개선된 물리화학적 성질을 가진 신약후보물질을 도출하고자 하였다. 이를 위하여 과학적인 분자 설계를 바탕으로 SH1242을 두 부분으로 나누어 chromene을 포함하는 제 3세대 화합물과 chromene을 절단한 제 4세대 화합물을 합성하였다. 그 중 일부 화합물이 HIF-1α에 대한 웨스톤 전기영동분석(western blot analysis)과 relative luciferase assay에서 천연물 Deguelin, 선도화합물 SH1242과 비교했을 때 더 뛰어난 활성을 나타내었다. 이들 유도체가 혈관신생과 관련된 망막 질환에 적용될 수 있을 것이라 기대하며, 더 나아가 제 3세대, 제 4세대 화합물의 구조 수식을 통해 얻어진 정보를 조합하여 더욱 개선된 활성과 물리화학적 성질을 가지는 유도체를 도출할 수 있을 것이다.I. Introduction 1. Angiogenesis 1.1. Tumor hypoxia 1.2. Hypoxia inducible factor-1α and heat shock protein 90 1.3. Angiogenesis-related retinal diseases 2. Previous study (Deguelin and its analogue SH1242) II. Results and Discussion 1. Molecular design for novel HIF-1α inhibitors 2. Synthesis of novel HIF-1α inhibitors 2.1. Synthesis of dimetoxybenzene ring and benzylic position-modified analogues 2.2. Synthesis of terminal chromene-truncated analogues 3. Biological evaluations of novel HIF-1α inhibitors 3.1. Western blot analysis 3.2. Relative luciferase activity III. Conclusion IV. Experimental V. References VI. 국문초록Maste