한국 소아에서의 주의력결핍 과잉행동장애에 대한 혈중 납 농도의 영향 : 멘델리안 무작위화 연구

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 보건학과, 2017. 2. 성주헌.여러 편의 선행 연구에서 소아에서의 환경적 납 노출과 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD)에 연관성이 있음이 보고되었고, 이는 유전적 요인과 더불어 중요한 환경성 위험 요인으로 인식되고 있다. 그러나 선행된 연구들은 모두 관찰 연구로 측정되지 않은 교란요인과 역 인과관계 등의 피할 수 없는 비뚤림에 의해 인과관계를 설명하는데 큰 어려움이 있다. 따라서 이 연구의 목적은 유전자의 단일염기다형성을 도구변수로 이용하는 멘델리안 무작위화 방법을 사용하여 소아에서 혈중 납 농도와 주의력결핍 과잉행동장애와의 인과적 연관성을 알아보는 것이다. 본 저자는 2005년 초부터 2010년 말까지 수행된 패널조사 어린이의 환경노출에 의한 건강영향 조사(Childrens Health and Environment Research, CHEER)에서 모집된 대상자를 연구에 사용하였다. 이 연구는 종단적 연구로 같은 연구 대상자를 6년에 걸쳐 2년에 한 번, 최대 3번 조사하였다. 이 중 유전자 검사에 동의하여 유전자 단일염기다형성에 대한 데이터가 있는 1828명을 대상으로 연구를 진행하였다. ADHD에 대해서는 한국어판 Attention Deficit Hyperactivity Disorder rating scale(K-ARS)을 사용하여 조사하였으며, 이 조사에서 19점 이상일 때 ADHD 의심군으로 진단하였다. 연관성 분석으로는 잠재적 교란변수를 보정한 회귀모델을 통해 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애와의 관찰적 연관성을 도출하였다. 멘델리안 무작위화를 위한 도구변수로는 혈중 납 농도와 강한 연관성이 존재하는 rs1805313(ALAD 유전자)의 단일염기다형성 그룹을 사용하였으며 2단계 분석방법을 사용하여 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애와의 인과적 연관성을 도출하였다. 본 저자는 총 1828의 대상자 중에서, 1750명을 최종 분석에 포함시켰다. 연령, 성별, 거주지역, 아버지 교육수준, 소득수준, 부모의 혼인상태, 정신질환 가족력, 간접흡연을 보정하였을 때, 로그 혈중 납 농도와 K-ARS 점수의 유의한 양의 연관성을 관찰하였으나(β = 0.47, 95%CI: 0.10 – 0.85), ADHD 의심군과는 유의한 결과를 나타내지 않았다(OR = 1.05, 95%CI: 0.94 – 1.17). 본 저자는 도구변수 가정을 평가한 결과, 연령을 제외하고, 가능한 교란변수들이 도구변수와 연관성이 없음을 확인하였다. 도구변수와 로그변환 혈중 납 농도의 1단계 선형회귀분석에서 F 값은 18.46이었다. ADHD 의심군 모델에서, 양의 인과적 연관성이 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(OR = 4.57, 95%CI: 0.46 – 45.55, p = 0.196). 2단계 최소자승추정법(2SLS: 2-stage least square)을 통한 K-ARS 점수 모델에서 역시, 유의한 연관성이 관찰되지 않았다. 본 연구에서는 혈중 납과 주의력결핍 과잉행동장애 사이에 통계적으로 유의한 인과적 연관성을 도출하지 못하였다. 통계적으로 유의하지 않은 효과 추정치는 검정력의 부족에서 비롯되었을 것으로 사료된다. 또한 본 연구에서는 단일 단일염기다형성을 도구변수로 사용할 수밖에 없었다. 혈중 납 농도에 대한 전장유전체연구가 더욱 많이 시행되어 여러 단일염기다형성을 도구변수로 사용한다면 검정력 개선에 도움이 될 것이다. 추후 여러 연구와 함께 컨소시엄을 통하여 본 주제에 대하여 멘델리안 무작위화 연구가 진행이 된다면 좀 더 나은 결과를 도출할 수 있으리라 생각한다.Ⅰ. 서론 1 1.1 납(Lead, Pb) 1 1.2 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) 2 1.3 저농도 납 환경노출과 ADHD와의 연관성 4 1.4 멘델리안 무작위화(Mendelian randomization) 접근법 14 1.5 연구의 목적 15 Ⅱ. 연구 방법 16 2.1 연구 대상자와 연구 디자인 16 2.2 혈중 납 농도 측정 16 2.3 ADHD 증상의 평가 17 2.4 유전형질 분석(Genotyping) 20 2.5 통계 분석 20 Ⅲ. 연구 결과 26 3.1 분석에 포함된 연구 대상자 26 3.2 혈중 납 농도와 ADHD의 관찰적 연관성 46 3.3 멘델리안 무작위화를 이용한 혈중 납 농도와 ADHD의 연관성 52 Ⅳ. 결론 및 고찰 58 5.1 납 노출의 신경 독성 58 5.2 주의력결핍 과잉행동장애의 역학상 고찰 59 5.3 멘델리안 무작위화에 관한 고찰 62 5.4 본 연구 결과에 대한 고찰 65 Ⅴ. 참고문헌 70 Abstract in English 76Maste