Effekt des Prolylhydroxylase-Inhibitors Molidustat auf die Immunantwort bei der Tuberkulose

Der Hypoxia-induzierte Faktor (HIF) aktiviert als Transkriptionsfaktor Genexpressionsmuster zur Anpassung des Organismus an Sauerstoffmangel. Prolylhydroxylasen regulieren als Sauerstoffsensoren die Menge an HIF. Pharmakologische Inhibition von Prolylhydroxylasen stabilisiert HIF und induziert Anpassungsvorgänge an Sauerstoffmangel, auch unter normoxischen Bedingungen. Hypoxie steigert die antimikrobielle Aktivität von Makrophagen in der Zellkultur. Hier untersuchten wir den Einfluss des Prolylhydroxylase-Inhibitors Molidustat auf die Funktion des humanen Makrophagen im Kontext der Tuberkulose. Der HIF-Stabilisator Molidustat reduzierte die Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins TNF-α und des immunregulatorischen Interleukin 10 (IL-10). Er führte hingegen zu einer gesteigerten Expression des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) und des humanen Beta-Defensin 2 (hBD2), welche einen antimykobakteriellen Effektormechanismus darstellen. Pharmakologische HIF-Stabilisation reduzierte die Anzahl intrazellulärer Mykobakterien um 79%. Die Immunmodulation durch pharmakologische HIF-Stabilisation stellt somit einen alternativen Therapieansatz, zusätzlich zur antibiotischen Therapie der Tuberkulose, dar