Auswirkungen von Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren auf die Immunantwort bei der Tuberkulose

Zur Analyse der Effekte der Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren Imatinib, Dasatinib und Nilotinib auf das Immunsystem wurden die angeborene und die antigenspezifische Immunantwort am Modell der Tuberkulose untersucht. Hierfür wurden zur Untersuchung der angeborenen Immunantwort Makrophagen, zur Untersuchung der antigenspezifischen Immunantwort periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) und T-Zellen verwendet. Insbesondere wurden die lysosomale Ansäuerung in Makrophagen per Fluoreszenzmikroskopie sowie das intrazelluläre Wachstum von Mycobacterium tuberculosis mittels kultureller Quantifizierung bestimmt. Weiterhin wurde die Zytokinfreisetzung spezifischer T-Zellen sowie PBMC mittels „Enzyme Linked Immunosorbent Assay“ (ELISA) sowie die aktivierende Phosphorylierung von Lck per Western Blot untersucht. Die Schlüsselbefunde der durchgeführten Experimente lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: 1) Die Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren Imatinib und Nilotinib bewirken eine Ansäuerung von Lysosomen in Makrophagen. 2) Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen das intrazelluläre Wachstum von Mycobacterium tuberculosis. 3) Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen die Zytokinfreisetzung sowohl humaner PBMC als auch Mycobacterium tuberculosis-spezifischer T-Zellen dosisabhängig. Dieser Effekt ist unter Einfluss von Dasatinib am stärksten und unter Einfluss von Nilotinib am schwächsten zu beobachten. 4) Die Inhibition der Zytokinfreisetzung durch Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren ist durch eine Inhibition der aktivierenden Phosphorylierung von Lck bedingt. Insgesamt belegen diese Ergebnisse einen ambivalenten Effekt von Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren auf das Immunsystem: Während die angeborene Immunantwort durch verstärkte Ansäuerung von Lysosomen in Makrophagen verbessert wird, wird die antigenspezifische Immunantwort durch Inhibition der Zytokinfreisetzung von T-Zellen geschwächt (Abb. 18). Die verstärkende Wirkung von Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren auf das angeborene Immunsystem beruht auf der Einschränkung eines zentralen Verteidigungsmechanismus von Mycobacterium tuberculosis, der Hemmung der Reifung 5. Zusammenfassung 46 eines angesäuerten Phagolysosoms. Dies führt zu einer reduzierten Bakterienlast in Makrophagen. Erweist sich dieser Effekt in klinischen Studien gegenüber der Hemmung der Zytokinfreisetzung als durchschlagend, könnten Abl-Tyrosinkinaseinhibitoren zukünftig eine bedeutende Waffe im Kampf gegen die Tuberkulose darstellen