Einfluss der non-HLA Determinanten KIR und MICA auf den Erfolg der nicht verwandten hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Die haematopoetische Stammzelltransplantation ist oft das letzte Mittel zur Bekämpfung von Erkrankungen des blutbildenden Systems. Der Genesungsverlauf nach HSZT ist durch ein hohes Infektionsrisiko und weitere immunologische Nebenwirkungen geprägt. Haupttodesursachen sind neben einer Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung und Abstoßungsreaktionen, ein Rezidiv der Grunderkrankung oder schwerwiegende Infektionskrankheiten. Eine Individualisierung von Behandlungsstrategien im Hinblick auf bestimmte Faktoren des Immunsystems von Patienten und auch Spendern könnte die Versorgung der Patienten womöglich verbessern und ihre Überlebenschance erhöhen. Im Mittelpunkt des Interesses dieser Studie stehen der nicht-klassische MICA-Genlokus und der non-HLA-Faktor KIR, die beide regulatorisch auf die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und damit auf die angeborene Immunantwort einwirken. NK-Zellen entfalten nach HSZT eine zytotoxische Wirkung gegen die Spenderzellen aber auch gegen im Patienten residduelle maligne Zellen. Die zytolytische Aktivität der NK-Zellen wird durch ein kompliziertes Wechselspiel von aktivierenden und hemmenden Signalen, die auf bestimmte Oberflächenrezeptoren der NK-Zellen einwirken, kontrolliert. Die KIR Gene kodieren für eine Gruppe an NK-Zellrezeptoren, deren Liganden verschiedene HLA-Klasse I Moleküle sind. KIR-Ligand Inkompatibilitäten zwischen Spender und Empfänger wurden sowohl mit der positiven Entwicklung von Antitumorreaktionen, als auch negativen Einflüssen auf den Erfolg der HSZT in Verbindung gebracht. Diese Arbeit beschäftigt sich ebenfalls mit dem Einfluss von KIR-Ligand Inkompatibilitäten und untersucht neben dem Einfluss der Modelle Ligand-Ligand- und Rezeptor-Ligand-Inkompatibilität auch den Einfluss des Spender KIR-Haplotyps und haplotypspezifischer Rezeptoren auf den Erfolg der unverwandten, T-Zell repletierten Stammzelltransplantation. MICA ist ein hoch polymorphes Gen, dessen Produkte mit aktivierend wirkenden NKG2D-Rezeptoren auf NK-Zellen interagieren. MICA-Proteine werden vermehrt bei Zellstress, z.B. durch Infektionen oder maligne Entartungen exprimiert und wirken stimulierend auf NK-Zellen ein. MICA-Inkompatibilitäten führen zu starken Antikörperreaktionen und könnten sich daher negativ auf die Stammzelltransplantation auswirken. Aufgrund des polymorphen Charakters von MICA sind darüber hinaus Heterogenitäten in der Signalübertragung und daraus resultierende modulierende Effekte der Immunantwort nach HSZT durchaus denkbar. Einige Allele weisen eine Insertion auf, die zur Translation eines verkürzten Proteins führt, welches in das extrazelluläre Milieu sekretiert wird. Diese sogenannten löslichen MICA-Proteine (sMICA, soluble MICA) können die Rezeptoren von NK-Zellen blockieren und die antileukämische Immunantwort dadurch hemmen. Ein weiterer Polymorphismus teilt die MICA-Allele in zwei Gruppen ein: MICA 129met und MICA 129val. Die Interaktion zwischen dem NKG2D-Rezeptor auf NK-Zellen ist schwächer für MICA 129met Allele, ein MICA 129met homozygoter Patientengenotyp könnte sich hemmend auf die NK-Zell Aktivität auswirken. Diese Studie setzt sich zum Ziel die immunomodulatorischen Auswirkungen der oben erwähnten Faktoren im Hinblick des Verlaufs nach HSZT genauer zu untersuchen. Es soll festgestellt werden, ob eine verfeinerte Spenderauswahl anhand der Genotypisierung dieser Faktoren sinnvoll ist und ob durch die Genotypisierung verbesserte diagnostische und prognostische Behandlungsstrategien oder Therapieoptimierungen entwickelt werden können