Einfluss der Mikroumgebung auf das Signaling in der chronisch lymphatischen Leukämie

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform der westlichen Welt. Während die immuninkompetenten CLL-Zellen im peripheren Blut akkumulieren und eine verlängerte Überlebenszeit aufweisen, gehen sie in vitro sehr schnell in Apoptose. Dies deutet darauf hin, dass die Mikroumgebung eine entscheidende Rolle in der Apoptoseresistenz der Zellen spielt. In dieser Doktorarbeit wurden verschiedene Signalwege und Gene, welche für die bidirektionalen Interaktionen zwischen den CLL-Zellen und ihrer Mikroumgebung relevant sind, analysiert. Als erstes wurde die Bedeutung der Mikroumgebungs-Stimuli Interleukin 4 und CD40 Ligand auf die verlängerte Überlebenszeit der CLL-Zellen untersucht. Die Überlebensantwort der CLL-Zellen auf die löslichen Liganden wurde analysiert und anschließend mit der Überlebensantwort der nicht malignen B-Zellen verglichen. Des Weiteren wurde untersucht, welche Signalwege für die unterschiedliche Überlebensantworten verantwortlich sind und welche intrinsischen Veränderungen die CLL-Zellen, im Vergleich zu den nicht malignen B-Zellen, durchlaufen. Zweitens wurde der Einfluss der Kokultur der humanen Knochenmarksstromazelllinie HS-5 auf die Apoptoseresistenz der CLL-Zellen untersucht. Wichtige Gene und Signalwege wurden mit Hilfe eines Genexpressionsprofils eines CLL-Patienten in unterschiedlichen Kulturmedien und der Analysesoftware „Ingenuity Pathway Analysis“ identifiziert. Als dritter Punkt wurde die Mikroumgebung als Ansatzpunkt für neue Therapiemöglichkeiten in der CLL analysiert. Mit Hilfe des Genexpressionsprofils und des Datenkollektivs „Connectivity Map“ wurden Substanzen ausgewählt, welche die supportiven Stimuli der Mikroumgebung auf das Überleben der CLL-Zellen reduzieren