Untersuchungen zur Funktion und Regulation der TIEG2-vermittelten Repression des Smad7-Onkogens in epithelialen Zellen und im Pankreaskarzinom

Der zinkfingerartige Transkriptionsfaktor TIEG2 (KLF11) wird durch den pluripotenten Wachstumsfaktor TGFbeta induziert und verstärkt den TGFbeta-Signalweg. Dieser wird durch das Onkogen Smad7 terminiert, dessen Expression ebenfalls durch TGFbeta induziert wird und so im Sinne einer negativen Rückkopplung agiert. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass TIEG2 durch Bindung an vier GC-reiche Sequenzen des Smad7-Promotors die Expression von Smad7 hemmt. Dies geschieht durch Rekrutierung des Corepressors Sin3A über eine Sin3A-interagierende Domäne von TIEG2. In Pankreaskarzinomzellen mit einer aktivierenden Ras-Mutation liegt TIEG2 durch das in der Ras-Kaskade stromabwärts gelegene ERK phosphoryliert vor und kann dadurch den Corepressor Sin3A nicht mehr binden. Folge dieser funktionellen Inaktivierung von TIEG2 ist ein Verlust der kontrollierten Terminierung des negativen Smad7-Loops, wodurch Tumorzellen zumindest partiell refraktär für TGFbeta werden. Hemmung der Erk-MAP-Kinasenaktivität oder Einführen Erk-insensitiver TIEG2 Mutanten münden in einer Wiederherstellung der TIEG2-Aktivität und resultieren in einer suffizienten Hemmung der Smad7-Expression in Pankreaskarzinomzellen