Mecanismos comportamentais e moleculares envolvidos na interação entre as substâncias de abuso e os fatores de risco para o desenvolvimento da dependência

Tobacco and ethanol are the most used drugs in the world and often co-abused. An important issue in the field of drug abuse research is the characterization of risk factors related to increased vulnerability to drug addiction. In the present study we investigated in rats: a) the effects of exposure to variable stress on nicotine-induced locomotor activation, CREB and ERK activities in the prefrontal cortex, nucleus accumbens and amygdala and nicotine intravenous self-administration; b) whether previous exposure to cocaine could affect nicotine seeking behaviors, and if this phenomenon could be related to alterations in the BDNF, TrkB, DYN, Mi-Opio, NPY and CRFR1 gene expression in the nucleus accumbens; c) whether repeated nicotine treatment could induce anxiety-like behavior, which in turn increases alcohol intake; d) the effect of simultaneous nicotine treatment during the transition to development of alcohol dependence and whether that is mediated by activation of neuronal ensembles in different parts of the brain. We found: the variable stress exposure caused cross sensitization with nicotine, increased the nicotine selfadministration behavior and decreased CREB activity in mesencephalic areas; the pretreatment with cocaine caused sensitization of cocaine motor response, locomotor cross-sensitization with nicotine, and increased motivation to nicotine intake; the pretreatment with nicotine increased the anxiety-like behavior and the motivation to ethanol intake; the simultaneous administration of nicotine and ethanol vapor exposure speed up the escalation of ethanol self-administration, increased the motivation and the compulsivity to ethanol intake and these behaviors could be related to activation of extended amygdala and mesocorticolimbic systems. Our results suggest that additional factors to the drug use such as stress and preexposure to other drug could increase the vulnerability to addiction.Financiadora de Estudos e ProjetosTabaco e etanol são as substâncias de abuso mais consumidas no mundo e frequentemente co-abusadas. Apesar do número elevado de pessoas que fazem uso de substâncias de abuso, apenas uma pequena, mas considerável porcentagem se torna dependente. Assim, outros fatores interagem com o efeito da droga influenciando o desenvolvimento da dependência. No presente estudo investigamos em ratos: a) se a exposição prévia ao estresse variado poderia alterar os parâmetros da autoadministração de nicotina, e se este fenômeno poderia estar relacionado à alterações na atividade de CREB e ERK no córtex pré-frontal medial, núcleo acúmbens e amídala; b) se a administração prévia e repetida de cocaína poderia alterar os parâmetros de autoadministração de nicotina, e se este fenômeno poderia estar relacionado a alterações na expressão de BDNF, TrkB, DYN, Mi-Opio, NPY e CRFR1 no núcleo acúmbens; c) se a exposição prévia à nicotina poderia alterar os parâmetros de autoadministração de etanol; d) o efeito da administração simultânea de nicotina no desenvolvimento da dependência ao etanol, e as áreas encefálicas bem como o fenótipo dos neurônios envolvidos nesse comportamento. Nossos resultados demonstram que a exposição ao estresse variável induziu sensibilização cruzada com nicotina e aumentou a motivação e o consumo dessa substância e reduziu a atividade de CREB em regiões mesoencefálicas. O pré-tratamento com cocaína induziu sensibilização cruzada com nicotina e aumentou a motivação e o consumo dessa substância. O pré-tratamento com cocaína aumentou a expressão gênica de BDNF no núcleo acúmbens desses animais. O pré-tratamento com nicotina aumentou os comportamentos relacionados à ansiedade e a motivação para o consumo de etanol. A administração simultânea de nicotina acelerou a escalada da autoadministração, aumentou o ponto de ruptura e a compulsividade para o consumo de etanol e esses comportamentos podem estar relacionados a ativação da amídala estendida e do sistema mesocorticolímbico. Desta forma, nossos resultados sugerem que fatores adicionais ao uso de uma substância de abuso como estresse e a pré-exposição a outra substância podem aumentar a vulnerabilidade ao desenvolvimento da dependência