Química radicalaria aplicada a la síntesis de alcaloides Daphniphyllum

La presente Tesis versa acerca de estudios sintéticos en el campo de los alcaloides Daphniphyllum, una familia de productos naturales con estructuras de un elevado interés sintético debido a su complejidad estructural y las propiedades biológicas que presentan. En primer lugar se han sintetizado building-blocks que contengan sistemas cis-azabicíclicos de 3- metiloctahidroindol, 3a-metiloctahidrociclohepta[b]pirrol y 9b-metilbenzo[e]indol, para su posterior aplicación a aproximaciones de novo de ciertos alcaloides Daphniphyllum. El nexo de unión del trabajo metodológico para acceder a los building-blocks elegidos, reside en la utilización de ciclaciones radicalarias 5-endo-trig para el acceso a gamma-lactamas a partir de haloenamidas y eninos, obtenidos mediante procesos de acetilación de iminas y enaminas. Utilizando como sustrato de partida la 1,4-ciclohexanodiona protegida, y mediante un proceso estereocontrolado de 3 etapas: formación de la enamida, ciclación radicalaria bajo condiciones reductoras y finalmente una hidrogenación, permitió la obtención de 3-metiloctahidrondoles funcionalizados en C-5 y con una estereoquímica trans entre el grupo metilo y los protones de la posición de fusión. La formación de octahidrociclohepta[b]pirroles se llevó a cabo mediante el mismo proceso radicalario con previa expansión de anillo tanto de un derivado de N-cicloalquenil tricloroacetamida como mediante la expansión de anillo de un sistema octahidroindólico sintetizado en el grupo de investigación, obteniéndose, en ambos procedimientos, gamma-lactamas polifuncionalizadas con una fusión cis y un estereocentro cuaternario carbonado en la fusión del anillo. Por otra parte, se ha desarrollado una nueva ruta sintética hacia el alcaloide dafenilina, el único miembro de los alcaloides Daphniphyllum que contiene un anillo bencénico en su estructura. Además, consta de un esqueleto reordenado de tipo 22-norcalicifilina A que incluye un sistema hexacíclico [6.6.5.7.6.5] y seis centros estereogénicos, uno de ellos cuaternario. Hasta el presente, se han descrito cinco síntesis totales, la primera de ellas en 2013. La síntesis se inició con 1-metil-2-tetralona en su forma racémica. Aplicando la misma metodología radicalaria, se generó un 9b-metilbenzo[e]indol a partir de la correspondiente tricloroacetilenamida, así como la formación del único centro cuaternario. La estereoestructura de este sistema azatricíclico fue la clave para la génesis diastereoselectiva de los centros estreogénicos requeridos para acceder al sistema pentacíclico. La introducción de una cadena lateral en C(6), controlada por efectos estéricos debidos a la disposición del grupo metilo en C(5), y reducción diastereoselectiva de una enamida con posterior ciclación de Friedel Crafts intramolecular, permitieron la formación del sistema tertacíclcio ACDE con un grupo carbonilo bencílico que presentaba una reactividad muy baja. Este hecho determinó que la reacción de alquilación en C(10) se llevase a cabo mediante una alfa-alquilación de un enolato generado a partir de un producto resultante de una transposición carbonílica 1,2 cuya regioselectividad está controlada por su carácter bencílico. La instalación de las cadenas precursoras de los anillos D y F en C(6) y C(10) fue controlada por la topología molecular de los intermedios sintéticos, en los que la cara cóncava es más accesible que la convexa. Finalmente, una ciclación de Friedel Crafts intramolecular permitió la obtención del fragmento ACDEF de la dafenilina después de 21 etapas con un rendimiento global del 6.5%.The Daphniphyllum alkaloids comprise more than 320 natural compounds having almost 20 different polycyclic frameworks and diverse biological activities. The work developed in this PhD thesis is focused mainly on developing new synthetic approaches to access three different azapolycyclic building blocks, which can be useful to explore new synthetic pathways to synthesize some structural types of Daphniphyllum alkaloids. The common key carbon−carbon bond-forming step in our synthetic approach is a stereocontrolled 5-endo-trig radical cyclization of an N-(2-methylcycloalkenyl) trichloroacetamide derivative involving a tetrasubstituted enamide to achieve polyfunctionalized gamma-lactams. The first building block investigated was a 3-methyl-cis-octahydroindole with a relative configuration, in which the methyl group was trans to the hydrogen atoms in the cis-ring fusion. This bicyclic structure is found in yuzurimine- and daphniglaucine-types alkaloids and only one stereoselective procedure was previously reported for its synthesis. Starting from 1,4.cyclohexanedione monoethylene acetal, a three-steps sequence (enamide formation, radical cyclization, and hydrogenation) either from dichloroacetamides or propargylamines, provided the 3-methyl-cis-octahydroindole motif with a functionalized C-5 and the right stereochemical pattern for the methyl group in acceptable to good yields. The second building block studied, 3a-metil- cis-octahidrociclohepta[b]pyrrole, present in 2-deoxymacropodumine A and daphnicyclidin A, was also achieved using the same radical procedure on the corresponding trichloroacetamide after a ring expansion in a 1,4-cyclohexanedione derivative through a homologation process using ethyl diazoacetate. The main part of the research carried out was focused in the development of a new synthetic strategy toward daphenylline, which is the only Daphniphyllum alkaloid having a benzene ring in its structure. A 5-endo-trig radical cyclization of a bicyclic trichloroenamide available from 1- methyl-2-tetralone was successfully used for the preparation of a benzo[e]indole intermediate. In this process, our approach allowed to elaborate the fully substituted stereogenic center during a lactam ring closure. Stereocontrolled processes were used to generate the three stereogenic methine carbons in the pyrrolidine C ring, including the all-carbon quaternary stereocenter at C5. Ring closure to build both seven- and five-membered rings was achieved by Friedel-Crafts reactions. An azapentacyclic octahydro-7,8-(epiminomethano)naphto [2,1,8-cde]azulene system, which constitutes the ACDEF fragment of daphenylline has been synthesized for the first time, providing an interesting precursor to this alkaloid. The overall process implies 21 steps and the targeted compound was achieved in 6.5% overall yield