Potencial diagnóstico de los miRNAs en patología inflamatoria vascular (preeclampsia e ictus)

Durante las últimas décadas, una de las principales aspiraciones de la investigación biomédica ha constituido el diagnóstico precoz de diferentes enfermedades de alta tasa de mortalidad. La posibilidad de detección en fase temprana o, mejor dicho, en la etapa asintomática, del desarrollo de la enfermedad ha impulsado la búsqueda de nuevos biomarcadores. Los biomarcadores convencionales, por lo general, se han identificado a partir de mecanismos de acción ya conocidos. Por otro lado, las nuevas tecnologías “- ómicas” emergentes permiten el descubrimiento y caracterización no sesgada de las variaciones genéticas y epigenéticas asociadas con predisposición a la enfermedad. Los microRNAs (miRNAs) juegan un importante papel en diferentes patologías gracias a su capacidad de influir tanto en procesos fisiológicos: diferenciación celular, proliferación, crecimiento, apoptosis, angiogénesis, e inmuno- inflamatorios, y en la comunicación celular, como en multitud de patologías: el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las patologías de origen vascular, como el ictus y la preeclampsia (PE). Según la OMS, el accidente cerebrovascular es la tercera causa más común de muerte en los países desarrollados, sólo superada por las enfermedades coronarias y el cáncer. A nivel mundial, cada año 15 millones de personas en todo el mundo sufren un accidente cerebrovascular. De éstos, 5,5 millones mueren y otros 5 millones quedan discapacitadas de forma permanente, lo cual supone una carga familiar y comunitaria. La PE es un trastorno multisistémico que complica 5%-8% de los embarazos en los países occidentales, y constituye una fuente importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Es responsable de aproximadamente 76.000 muertes maternas y 500.000 muertes infantiles por año en todo el mundo. El objetivo principal del presente estudio ha sido la evaluación de los miRNAs circulantes como biomarcadores no-invasivos para el diagnóstico/pronóstico de dos patologías inflamatorias de origen vascular: PE e ictus. Para evaluar la utilidad de los miRNAs circulantes como biomarcadores moleculares no invasivos para la predicción precoz de la PE, se realizó un análisis de perfilado molecular diferencial utilizando la plataforma OpenArray. El cribado de 754 miRNAs ha confirmado la presencia de 63 de ellos en el suero de mujeres gestantes de primer trimestre, aunque sólo 7 miRNAs parecieron estar diferencialmente, aunque modestamente (rango FC: 0.4-1.4), regulados cuando se compararon gestantes con PE y gestantes con embarazos no complicados. Sin embargo, no hemos podido confirmar la expresión diferencial de estos 7 miRNAs en muestras individuales mediante RT-qPCR TaqMan. Los resultados obtenidos muestran que los miRNAs del suero materno durante el primer trimestre de la gestación no parecen tener ningún valor diagnóstico para PE temprana. En el segundo estudio de esta Tesis se sugiere, según análisis bioinformáticos, que la expresión alterada de miR-638 podría modular la cascada de expresión de diferentes genes diana que desempeñan un papel importante en diferentes procesos y vías de señalización implicadas en la patogénesis de la aterosclerosis y la isquemia cerebral. La inflamación juega un papel crucial en la iniciación y progresión de la aterosclerosis. Hemos verificado la presencia y la participación del miR-638 en el proceso inflamatorio en células endoteliales HUVEC inducidas por estímulos pro-inflamatorios (TNFα y IFNγ), observando una regulación que concuerda con los resultados obtenidos en suero humano Por primera vez, hemos sugerido que los niveles séricos de miR-638 pueden constituir un biomarcador no invasivo prometedor asociado con placa aterosclerótica carotidea vulnerable e ictus isquémico, particularmente en individuos con elevado riesgo cardiovascular. Asimismo, el miR-638 sérico podría resultar útil como biomarcador pronóstico, para monitorizar la efectividad del tratamiento médico y/o la aparición de reestenosis en pacientes revascularizados