Estudi genètic i epigenètic sobre la dislipèmia aterògena en pacients amb diabetis tipus 2, síndrome metabòlica o diabetis tipus 3

S’ha descrit àmpliament que el colesterol LDL és un factor de risc independent per a desenvolupar malalties cardiovasculars. Malgrat aquestes dades, aproximadament un 40% dels pacients amb nivells de colesterol LDL normals, presenten un alt risc de malaltia cardiovascular. Aquest és el cas dels pacients amb diabetis tipus 2 o síndrome metabòlica, els quals es caracteritzen per presentar un perfil lipoproteic alterat anomenat com dislipèmia aterògena (DA). Un perfil lipoproteic alterat semblant a la DA també s'ha descrit en pacients amb diabetis tipus 3 característica del pacient amb Alzheimer. A grans trets, la DA presenta nivells de triglicèrids alts, nivells de colesterol LDL normal i nivells de colesterol HDL baixos. Degut a la normalitat dels nivells de colesterol LDL semblaria que no és un perfil perjudicial, malgrat això, l’increment de triglicèrids desencadena una sèrie de canvis quantitatius i qualitatius sobre el perfil lipoproteic convertint les lipoproteïnes en partícules més proaterògenes. De forma més concreta, la DA es caracteritza per: un augment de les lipoproteïnes VLDL i en concret de la seva subfracció més gran, un augment de les LDL petites i denses, una disminució de les HDL i un augment de les lipoproteïnes romanents. La DA presenta una alta heretabilitat. En aquest sentit, els estudis d’associació del genoma complet han determinat que les variants identificades fins a la data representen un 25-30% d’aquesta predisposició genètica, el que suggereix que hi han altres factors genètics encara no estudiats que poden modular el perfil lipídic com les modificacions epigenètiques. Pels motius exposats, doncs, el focus d’aquesta tesi ha sigut determinar si els factors genètics i epigenètics, sols o combinats, ens poden ajudar a entendre els mecanismes que regulen la predisposició genètica a la dislipèmia relacionada amb malalties complexes com la diabetis tipus 2, la síndrome metabòlica o inclús la diabetis tipus 3.Se ha demostrado que el colesterol LDL es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Aun así, un 40% de los pacientes con niveles de colesterol LDL normales, presentan un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Este es el caso de los pacientes con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico, los cuales se caracterizan por presentar un perfil lipoproteico alterado conocido como dislipemia aterogénica (DA). Un perfil parecido al de la DA se ha descrito también en pacientes con diabetes tipo 3 característica del paciente con Alzheimer. La DA presenta niveles de triglicéridos altos, niveles de colesterol LDL normales y niveles de colesterol HDL bajos. Inicialmente y debido a la normalidad de les niveles de colesterol LDL parecería que no es un perfil perjudicial, aun así, el incremento de triglicéridos desencadena una serie de cambios cualitativos y cuantitativos sobre el perfil lipoproteico convirtiendo las lipoproteínas en partículas más proaterógenas. De forma concreta, la DA se caracteriza por: un aumento de las lipoproteínas VLDL y en concreto de su subfracción más grande, un aumento de las LDL pequeñas y densas, una disminución de las HDL y un aumento de las lipoproteínas remanentes. La DA presenta una alta heredabilidad. En este sentido, los estudios de asociación del genoma completo han determinado que las variantes identificadas hasta la fecha sólo representan un 25-30% de esta predisposición genética, lo que sugiere que existen otros factores genéticos aun no estudiados que pueden modular el perfil lipídico como las modificaciones epigenéticas. Por estos motivo, el foco de esta tesis ha sido determinar si los factores genéticos y epigenéticos, solos o combinados, nos pueden ayudar a entender los mecanismos que regulan la predisposición genética de la dislipemia asociada a enfermedades complejas como la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico o la diabetes tipo 3.LDL cholesterol is the main independent risk factor for cardiovascular diseases development. However, approximately a 40% of patients with normal LDL cholesterol levels also present a high cardiovascular risk. This is the case of patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome who are characterised by an abnormal lipoprotein profile known as atherogenic dyslipidemia (AD). It has been described a similar abnormal lipoprotein profile in patients with type 3 diabetes, a feature of Alzheimer disease patients. AD courses with high triglycerides levels, normal LDL cholesterol levels and low HDL cholesterol levels. Due to the unaltered LDL cholesterol levels, it could seem that it is not a pathogenic profile, but, the increment of triglycerides levels induces qualitative and quantitative changes in the lipoprotein profile becoming lipoproteins more proatherogenic particles. More specifically, AD is characterised by: an increment in VLDL particles and its large subfraction, an increment of small and dense LDL, a diminution of HDL and an increment of remnant lipoprotein particles. AD presents a high heritability. In this sense, genome complete association studies determined that identified variants only represents a 25-30% of genetic predisposition, what suggests that there are other genetic factors that could influence the lipid profile, such as epigenetic modifications. For these reasons, the aim of this thesis has been determining if genetic and epigenetic factors, alone or in combination, could explain the mechanisms that modulate the genetic predisposition to dyslipidemia related with complex diseases as type 2 diabetes, metabolic syndrome or type 3 diabetes