Development of tools for in silico drug discovery

El cribratge virtual és un mètode quimioinformàtic que consisteix en cribrar molècules bioactives de grans bases de dades de molècules petites. Això permet als investigadors d’estalviar-se el cost de provar experimentalment cents o milers de compostos candidats, reduïnt-ne el nombre fins a quantitats manejables. Per a la validació dels mètodes de cribratge virtual calen biblioteques de molècules cimbell. El programari DecoyFinder fou desenvolupat com a aplicació gràfica de fàcil ús per a la construcció de biblioteques de molècules cimbell, i fou posteriorment ampliat amb les troballes de recerca posterior sobre la construcció i rendiment de biblioteques de molècules cimbell. El Protein Data Bank (PDB) és molt útil perquè proporciona estructures tridimensionals per a complexos proteïna-lligand, i per tant, informació sobre com interactuen. Pels mètodes de cribratge virtual que en depenen, n’és extremadament important la seva fiabilitat. El VHELIBS fou desenvolupat com a eina per a inspeccionar i identificar, fàcilment i intuitiva, les estructures fiables del PDB, basant-se en com de bo n’és l’encaix amb els seus corresponents mapes de densitat electrònica. Mentre que el cribratge virtual prova de trobar noves molècules bioactives per determinades dianes, l’enfoc invers també s’empra: arran d’una molècula, cercar-ne dianes amb activitat biològica no documentada. Aquest cribratge invers és conegut en anglès com a “in silico target fishing”, o pesca de dianes “in silico”, i és especialment útil a l’àmbit de la reutilització de fàrmacs En començar aquesta tesi, no hi havia cap plataforma de “target fishing” de lliure accés, i tot i que durant els anys se n’han desenvolupat algunes, en tots els casos la seva predicció de bioactivitat és qualitativa. Per això es desenvolupà una plataforma pròpia de “target fishing” de lliure accés, amb la implementació d’un nou mètode que proporciona la primera predicció quantitativa de bioactivitat per aquest tipus de plataforma.El cribado virtual es un método quimioinformático que consiste en la criba de moléculas bioactivas de grandes bases de datos de moléculas pequeñas. Esto permite a los investigadores ahorrarse el coste de probar experimentalmente cientos o miles de compuestos candidatos, reduciéndolos hasta cantidades manejables. Para la validación de los métodos de cribado virtual hacen falta bibliotecas de moléculas señuelo. El software DecoyFinder fue desarrollado como aplicación gráfica de fácil uso para la construcción de bibliotecas de moléculas señuelo, y fue posteriormente ampliado con los hallazgos de investigación posterior sobre la construcción i rendimiento de bibliotecas de moléculas señuelo. El Protein Data Bank (PDB) es muy útil porque proporciona estructuras tridimensionales para complejos proteina-ligando, y por tanto, información sobre como interactúan. Para los métodos de cribado virtual que dependen de ellas, es extremadamente importante su fiabilidad. VHELIBS fue desarrollado como herramienta para inspeccionar e identificar, fácil e intuitivamente, las estructuras fiables del PDB, basándose en como de bueno es su encaje con sus correspondientes mapas de densidad electrónica. Mientras que el cribado virtual intenta encontrar nuevas moléculas bioactivas para determinadas dianas, el enfoque inverso también se utiliza: a partir de una molécula, buscar dianas donde presente actividad biológica no documentada. Este cribado inverso es conocido en inglés como “in silico target fishing”, o pesca de dianas “in silico”, y es especialmente útil en el ámbito de la reutilización de fármacos. Al comenzar esta tesis, no había ninguna plataforma de “target fishing” de libre acceso, y aunque durante los años se han desarrollado algunas, en todos los casos su predicción de bioactividad es cualitativa. Por eso se desarrolló una plataforma propia de “target fishing” de libre acceso, con la implementación de un nuevo método que proporciona la primera predicción cuantitativa de bioactividad para este tipo de plataforma.Virtual screening is a cheminformatics method that consists of screening large small-molecule databases for bioactive molecules. This enables the researcher to avoid the cost of experimentally testing hundreds or thousands of compounds by reducing the number of candidate molecules to be tested to manageable numbers. For their validation, virtual screening approaches need decoy molecule libraries. DecoyFinder was developed as an easy to use graphical application for decoy library building, and later updated after some research into decoy library building and their performance when used for 2D similarity approaches. The Protein Data Bank (PDB) is very useful because it provides 3D structures for protein-ligand complexes and, therefore, information on how certain ligands bind and interact with their targets. For virtual screening apporaches relying on these structures, it is of the utmost importance that the data available on the PDB for the ligand and its binding site are reliable. VHELIBS was developed as a tool to easily and intuitively inspect and identify reliable PDB structures based on the goodness of fitting between ligands and binding sites and their corresponding electron density map. While virtual screening aims to find new bioactive molecules for certain targets, the opposite approach is also used: starting from a given molecule, to search for a biological target for which it presents previously undocumented bioactivity. This reverse screening is known as in silico or computational target fishing or reverse pharmacognosy, and it is specially useful for drug repurposing or repositioning. When this thesis was started, there were no freely available target fishing platforms, but some have been developed during the years. However, they are qualitative in the nature of their activity prediction, and thus we set out to develop a freely accessible target fishing web service implementing a novel method which provides the first quantitative activity prediction: Anglerfish