Proliferative and positional instructions underliying planarian regeneration and tissue renewal = Instrucciones proliferativas y posicionales subyacentes a la regeneración y el recambio tisular en planaria

Some animals have incredible regenerative abilities which kept researchers fascinating during decades. How these animals are able to regenerate missing parts and restore damaged tissues can give researchers insights in the regenerative medicine field. Here, we use the planarian Schmidtea mediterranea, specie which is able to fully regenerate every missing part, to deeper understand the regeneration and the tissue renewal processes. Both processes share several mechanisms which are essentials for their correct development. In this Thesis, we described some aspect of the balance between proliferation and apoptosis, the stem cell differentiation and the positional instructions required all of them to properly regenerate any structure and produce the tissue turn over required during the normal homeostasis of the animals. To study the balance between proliferation and apoptosis, we were focused in the description of Krüppel-like factor 10/11, which in other organisms is also involved in these mechanisms. Here we show that klf10/11 is required for the proper regulation of proliferation and apoptosis in regeneration and that they are essential for the correct remodelling of the organism structures, probably downstream c-Jun N-terminal kinase. On the other hand, we have been focused on the study of the transcriptional complex Nuclear Factor Y in order to understand its role during differentiation events in planarian. We have shown that planarian NF-Y is essential for regeneration and homeostasis and that its inhibition generates neoblast accumulation and absence of epidermal progenitors which demonstrates that NF-Y is involved in the early differentiation of epidermal lineage progenitors. Finally, the positional instructions which are essential for the correct positioning of cells and organs during regeneration and homeostasis have been studied. Here, we have been focused in the control of the medio-lateral organization of the central nervous system in planarian, where Wnt5 and Slit play an essential role. Wnt5, Slit and their receptors create a self-regulatory system to establish the medio-lateral pattern in planarians which guide the CNS to be positioned in this axisAlgunos animales tienen habilidades regenerativas increíbles, las cuales han mantenido a los investigadores fascinados durante décadas. Cómo estos animales son capaces de regenerar partes perdidas y recuperar los tejidos dañados podría dar a los investigadores claves en el campo de la medicina regenerativa. Aquí, nosotros usamos la planaria Schmidtea mediterránea, una especie que es capaz de regenerar completamente cada parte perdida, para entender más profundamente el proceso de regeneración y recambio tisular. Ambos procesos comparten varios mecanismos los cuales son esenciales para su correcto desarrollo. En esta Tesis, describimos algunos aspectos del balance entre la proliferación y la apoptosis, la diferenciación de células madre y las instrucciones posicionales, requeridas todos ellos para regenerar cualquier estructura y producir el recambio tisular requerido durante la homeostasis normal de los animales. Para estudiar el balance entre la proliferación y la apoptosis, nos hemos centrado en la descripción del factor Krüppel-like 10/11, el cual se ha relacionado con estos procesos en otros organismos. Aquí hemos visto que, klf10/11 se requiere durante la regeneración para la correcta regulación de la proliferación y de la apoptosis y que es necesario para el correcto remodelaje de las estructuras del organismo, probablemente aguas abajo de la kinasa c-Jun N-terminal. Por otra parte, nos hemos centrado en el estudio del complejo transcripcional Nuclear Factor Y para así comprender su papel durante los eventos de diferenciación en la planaria. Hemos visto que el NF-Y presente en planaria es esencial para la regeneración y homeostasis y que su inhibición produce la acumulación de neoblastos y la pérdida de progenitores epidérmicos, lo cual demuestra que NF-Y está involucrado en la diferenciación temprana de los progenitores tempranos epidérmicos. Finalmente, se han estudiado las instrucciones posicionales, las cuales son esenciales para el correcto posicionamiento de las células y órganos durante la regeneración y homeostasis. Aquí, nos hemos centrado en el control de la organización medio-lateral del sistema nervioso central en la planaria, donde Wnt5 y Slit juegan un papel esencial. Wnt5, Slit y sus receptores crean un sistema auto-regulativo para establecer el patrón medio-lateral en las planarias, el cual guía al SNC para ser posicionado en este eje