Neurofunctional Markers of Reward and Timing Processing in Adult Attention Deficit and Hyperactiviy Disorder: an fMRI Study

El trastorno por deficit de atención con hiperactividad (TDAH) es considerado uno de los trastornos psiquiátricos infantiles con mayor prevalencia, careacterizado por síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad. Hasta hace poco, se pensanba que los síntomas mejoraban con la edad, pero recientemente existe evidencia de que los síntomas del trastorno pueden prevalecer hasta la edad adulta. Un estudio reciente indicó que un 35% de los casos continuaban presentando el trastorno en la adultez, afectando aproximadamente entre un 3-7% de la población adulta. A pesar de que el substrato neurobiológico del TDAH no se conoce con exactitud, estudios geneticos, preclínicos y clínicos apuntan a que podría tratarse de alteraciones dopaminergicas y/o noradrenérgicas. Alteraciones en la actividad neural y el menor volumen de sustancia gris que se ha encontrado en estos pacientes en regiones relacionadas a la dopamina también corroboran dichos deficits. Adultos diagnosticados con TDAH suelen presentar deficits neuropsicológicos en cuanto a memoria de trabajo, atención y control inhibotorio. El modelo de doble vía de Sonuga Barke implica por lo menos dos endofenotipos, relativamente independientes pero no excluyentes el uno del otro. El primero se asocia más a deficits a nivel ejecutivo como el control inhibitorio, mientras que el segundo se realciona a lo que alteraciones motivaciones, principalmente la anticipación de la recompensa. Este modelo explica le heteroenidad del TDAH en términos de déficits cognitivos y motivacionales disociables, los cuales pueded afectar a algunos pacientes pero no a otros. Es importante señalar que recientemente se ha sugerido que el procesameinto temporal podría consituir un tecer componente nueropsicológicodisociabl del TDAH. Déficits en cuanto al procesamiento temporal se están estudiando en TDAH, y además, se ha evaluado su posible relación con la impulsividad, síntoma importante de este trastorno. A pesar de la influencia que los procesos motivaciones podrían tener en el funcionamiento cognitivo, pocos estudios han centrado en el substrato neuronal de los sistemas de motivación y temporales, y su implicación en la fisiopatología del TDAH. Por tanto, analizamos las imágenes RMf de 20 pacientes adultos con TDAH, no medicados y subtipo combinado, así como de 25 sujetos controles. Los datos se utilizaron para identificar y comparar la activación durante un paradigma de recompensa y discriminación temporal. El paradigma incluyó la prescencia de distractores durante la tarea para evaluar atención. Los resultados del análisis por regiones de interés indicó menor activación en el cerebelo izquierdo y derecho durante la tarera de recompensa/discriminación temporal en el grupo con TDAH. El cerebelo es una región implicada en alteraciones estructurales y funcionales en TDAH, y recientemente también se ha señalado su possible implicación como mediador en tareas de procesamiento temporal. Los análisis de whole-brain también inidcaron menor activación en el giro temporal superior, el cerebelo izquierdo y derecho, el giro fusiforme, el giro de Heschl, y el giro medio occipital en los pacientes. Contrariamente, se observó una mayor activación en los pacientes en el giro frontal inferior derecho y en el giro parietal superior izquierdo. Adicionalmente, los análisis por regiones de interés también mostraron menor actividad neural en ralación al estíimulo del distractor en el grupo con TDAH en la corteza prefrontal dorsolateral y en el giro precentral. En los análisis de whole-brain también se observó una menor activación en el giro postcentral izquierdo, el giro temporal izquierdo y el giro frontal izquierdo. Finalmente, se observó un aumento en la activación en los pacientes con TDAH en la corteza orbitofrontal derecha. Nuestros resultados aportan evidencia de que el procesamiento temporal, junto con procesos cognitivos como la atención, así como los procesos motivacionales relacionados con la recompensa, podrían representar un tercer componente neuropsicológico afectado en el TDAH.ADHD, conceived as one of the most prevalent childhood psychiatric disorders, is characterized by inattention, hyperactivity and impulsivity symptoms and estimate to affect 5% of worldwide population. Until recently, symptoms were thought to ameliorate with age. However, a recent 10 year follow-up study indicated that 35% of paediatric patients still meeting ADHD diagnostic criteria and it’s been estimated that ADHD affects between 3 and 7% of adult population. Even thought the exact neurobiological substrate of ADHD still unclear, genetic, preclinical and clinical studies point to dopaminergic and/or noradrenergic alterations. Neural activity and grey matter volume decreases in dopamine related regions also corroborate such deficits. Adults diagnosed with this disorder are likely to neuropsychological deficits involving working memory, attention and inhibitory control. The multiple pathway model proposed by Sonuga-Barke implicates at least two relatively independent but not mutually exclusiv endophenotypes; those involving an executive functioning disruption such as inhibition control, and those more related with motivational system abnormalities, basically reward anticipation. Therefore, this model explains neuropsychological heterogeneity of ADHD in terms of dissociable cognitive and motivational deficits, each affecting some but not other patients. Importantly, it is been suggested that temporal processing might constitute a third dissociable neuropsychological component of ADHD. Recently, timing processing deficits are being studied in ADHD, and, furthermore, such abnormalities have been related with impulsiveness, a core symptom of ADHD. In spite of the influence that motivational and timing processes might have on cognitive functioning, only a few studies have focused on the neural substrate underpinning the motivational and timing systems and, specifically, their role in ADHD pathophysiology. Therefore, we analyzed functional magnetic resonance images (fMRI) of 20 un-medicated, combined, adult ADHD subjects and 25 healthy controls. Date sets were used to identify and compare the brain activation during a reward/time discrimination paradigm. The paradigm also included distractors during the task, in order to evaluate attention processes. Our results from the Regions of interest (ROIs) analysis indicated decreased brain activation in left and right cerebellum during the task that as compared to the control group. The cerebellum is key area of structural and functional abnormalities in ADHD, and, recently it has been implicated as one important mediator in time discrimination. Furthermore, whole brain analysis indicated decreased brain activity in right superior temporal gyrus, right left cerebellum, right fusiform gyrus, right Heschl´s gyrus and left occipital middle gyrus in ADHD group as compared to controls. The opposite contrast showed increased activation levels in right frontal inferior gyrus and left superior parietal gyrus in the patients group. Additionally, ROIs analysis also showed reduced activity in relation to the distractor stimulus in the ADHD group in left DLPFC and the left precentral gyrus. The whole-brain analysis also shoewed a cluster of reduced activity located in the left post central gyrus, left inferior temporal gyrus and left inferior frontal gyrus. In the opposite contrast, we observed increased brain activity in the right orbitofrontal cortex in the patients group. Our results provide evidence that temporal processes, in addition to cognitve (i.e., attention) and motivational/emotional domains, might be a third dissociable neuropsychological component that affects ADHD