Development of a multiscale protocol for the study of energetics of protein dymanics

Multiscale Molecular Dynamics is a popular trend in the field of computational chemistry and physics. Coarse-grained force-fields have been around for years, and used independently, but used cooperatively with all-atom force-fields combines their advantages and cancels their disadvantages. This seems to be the case, however, only when they are both compatible. In this thesis, a Multiscale Molecular Dynamics Protocol is introduced, based on earlier work by Benjamin Messer, Z. Fan, Arieh Warshel, and in other parts by Christopher Fennel and Ken Dill. The protocol consists of the following tool-set: • A parametrization machinery that created a new coarse-grained force-field named AmberCG. • A multiscale thermodynamic cycle utilized within a free energy perturbation context to cooperatively use the best of coarse-grained and all-atom force-fields. • A collective variable that performs a linearization of the phase space to improve separation of product and reactant states. • A new algorithm to calculate functional quantities on spheres bounded by complicated solvent accessible surface areas - which as a special case calculates the amount of solvent accessible surface area. • A novel algorithm based on simple one dimensional Depth-Buffers, to identify atoms which actively form the boundary of the solvent accessible surface areas. Executing the protocol involves the following steps: 1. Construction of a coarse-grained force-field, based on an all-atom force-field. This involves setting up coarse-grained potentials and optimization of their parameters against selected reference structures and conformations. 2. Parametrization of a solvation model which is compatible to the force-field. 3. Usage of the coarse-grained force-field to sample the conformational space of a reaction. 4. Correction of the coarse-grained results with an all-atom force-field. 5. Analysis of the results using appropriate collective coordinates. 6. Reiteration until accuracies are met. Alternatively, instead of using the methods in the protocol, they can be utilized stand-alone. They simplify calculations, thus provid- ing speed-ups, while at the same time aiming to maintain or improve accuracy. Of course, there is no free lunch, and often the methods will include inaccuracies that exceed an acceptable threshold. However, the multiscale protocol is meant to be seen as an iterative technique, in which deficiency can be detected, and the protocol adjusted to restore balance.Las simulaciones de dinámica molecular multiescala (Multiscale Molecular Dynamics) son una tendencia al alza en el sector de la Química y la Física computacionales. Los coarse-grained force-fields o campos de fuerza de grano grueso han existido desde hace años, utilizados de forma independiente, y también en cooperación con all-atom force-fields o campos de fuerza de todos los átomos dónde se combinan sus ventajas y cancelan sus desventajas. En este último caso sólo es cierto cuando los dos force-fields son compatibles. En esta tesis, introduzco un protocolo de Multiscale Molecular Dynamics basado en parte a trabajos anteriores de Benjamin Messer, Z. Fan, Arieh Warshel, y también en los de Christopher Fennell y Ken Dill. El protocolo consiste el siguiente conjunto de herramientas: 1. Un método de parametrización con cuál creé un nuevo coarse-grained force-field llamado AmberCG. 2. Un ciclo termodinámico multiescala utilizado en un contexto de perturbación de energía libre para usar cooperativamente el mejor de los coarse-grained force-fields y el de los all-atom force-fields. 3. Una variable colectiva que realiza una liberalización del espacio de fases para mejorar la separación de los estados de productos y reactivo. 4. Un nuevo algoritmo para calcular las cantidades funcionales en esferas limitadas por complicadas superficies accesibles al solvente - que como un caso especial calcula la cantidad de superficie accesible a solvente. 5. Un nuevo algoritmo basado en un buffer de profundidad, para identificar los átomos que forman activamente el límite de las superficies accesibles al solvente. La ejecución del protocolo implica los siguientes pasos: 1. Construcción de un coarse-grained force-field, basado en un all-atom force-field. Esto implica la creación de potenciales coarse-grained y la optimización de sus parámetros contra las estructuras de referencia seleccionados y sus conformaciones. 2. Parametrización de un modelo de solvatación compatible con el force-field. 3. Uso del coarse-grained force-field para muestrear el espacio con formacional de una reacción. 4. La corrección de los resultados coarse-grained con un all-atom force-field. 5. Análisis de los resultados utilizando coordenadas colectivas adecuadas. 6. Repetición hasta alcanzar las precisiones deseadas. Alternativamente, los métodos del protocolo pueden ser utilizados de forma independiente. Esto simplifica los cálculos y procura mantener, si no mejorar, la precisión. Sin embargo, todo tiene un coste y con frecuencia, los métodos incluirán inexactitudes que superarán el umbral aceptable. Aun y así, el protocolo multiescala es una técnica iterativa, en la que la deficiencia puede ser detectada, y el protocolo ajustado para restablecer el equilibrio