Enfermedad de Alzheimer de inicio presenil esporádica: Caracterización clínico-biológica y diagnóstico precoz

Introducción: La enfermedad de Alzheimer presenil esporádica (EAP) es una enfermedad relativamente infrecuente pero que parece tener una mayor frecuencia de presentaciones no-amnésicas. El grado conocimiento de las alteraciones biológicas subyacente (LCR, RM estructural, patrones de expresión génica) es mucho menor que en la variante de inicio tardío. Objetivos: Caracterizar la EAP esporádica y sus correlatos clínicos mediante la evaluación de las presentaciones clínicas de inicio, el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM y el patrón de expresión génica a nivel cerebral confrontándola a hallazgos en pacientes con EA genéticamente determinada. Métodos: Caracterizar las presentaciones clínicas de inicio y sus correlatos patológicos y diagnósticos en una cohorte de EAP esporádica con confirmación patológica. Caracterizar el perfil de alteración de biomarcadores en LCR, la estructura cerebral en estudios de RM en una cohorte con diagnóstico clínico de EAP esporádica y compararlo con la EAP de causa genética. Analizar el patrón de expresión génica a nivel cerebral en EAP esporádica, genética y controles. Analizar el rendimiento global de biomarcadores en LCR para el diagnóstico diferencial entre EAP y otras enfermedades degenerativas o psiquiátricas en una cohorte con deterioro cognitivo de inicio presenil. Resultados: Un tercio de los sujetos con EAP tiene una presentación clínica no amnésica recibiendo por ello un diagnóstico equivocado en vida en un porcentaje relevante. El genotipo APOE o la presencia de copatología cerebral no parece influenciar la presentación clínica. Los sujetos con EAP tienen un perfil característico en LCR (disminución de niveles de beta-amiloide y aumento de niveles de proteina tau) y de atrofia en resonancia magnética. Los sujetos portadores de mutaciones causantes de EA tienen una mayor disminución de niveles de beta-amiloide en LCR sugiriendo mayor amiloidosis cerebral pero sin diferencia en marcadores de neurodegeneración (niveles de proteina tau en LCR o patrones de atrofia en RM estructural). Los sujetos con EAP presentan alteracíones en várias vías metabólicas en el analisis de expresión génica cerebral respecto a controles pero sin diferencias respecto a la enfermedad de causa genética. Los marcadores de LCR tienen una alta sensibilidad y especificidad (por encima del 90%) para diferenciar en un cohorte clínica entre EAP, demencia frontotemporal y sujetos sin enfermedad neurodegenerativa y predecir progresión clínica a demencia tipo EA en sujetos con deterioro cognitivo leve. Conclusiones: La EAP es una enfermedad con frecuentes presentaciones atípicas y a menudo mal diagnosticada. La EAP presenta un perfil típico de biomarcadores en LCR y RM. La neurodegeneración en fase de demencia de la EA presenil parece ser independiente de la amiloidosis cerebral y existe una convergencia biológica en fases de demencia entre sujetos con EAP esporádica y EA de causa genética. Los biomarcadores en LCR son muy útiles para el diagnóstico de EAP, especialmente en casos de presentación clínica atípica.Background: Early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) is an infrequent condition. It can present frequently with non-amnestic presentations. Its biological alterations (CSF or MRI biomarkers) are less known than the late-onset variant. Objectives: Describe the clinical profile at onset and its biological correlates (CSF biomarkers profiles, structural alterations in MRI, whole-genome expression profile) of sporadic EOAD and compare the result with EOAD caused by autosomal dominant inherited mutations. Methods: Describe the frequency of non-amnestic presentations in sporadic EOAD with pathological confirmation; compare the CSF and MRI profile of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Compare the whole-genome expression profile in a cohort of sporadic EOAD, genetic EOAD and controls. Analyze the performance of CSF biomarkers in clinical practice for the differential diagnosis of early-onset cognitive impairment. Results: One third of sporadic EOAD with pathological confirmation had non-amnestic clinical presentations. These subjects were frequently misdiagnosed. APOE genotype or cerebral copathology did not influence on the clinical presentation. EOAD subjects had a characteristic CSF (low beta-amyloid and high total tau and phosphorylated tau) and MRI profiles. Genetic EOAD subjects had lower beta-amyloid CSF levels suggesting a higher amyloid load as compared with sporadic EOAD with no difference in neuronal injury biomarkers (total tau, phosphorylated tau or MRI atrophy profile). EOAD subjects present alterations in several metabolic pathways as compared with controls but no differences were found when comparing sporadic and genetic EOAD. CSF biomarkers have a good diagnostic behaviour in the differential diagnosis of EOAD, frontotemporal dementia and controls, can increase the confidence of subjacent AD pathology in most subjects with clinical EOAD diagnosis and predict with high accuracy progression from MCI to AD-type dementia. Conclusions: EOAD presents frequently with non-amnestic presentations which lead to frequent misdiagnosis. EOAD presents a typical CSF and MRI profile. Neuronal damage in subjects with AD dementia seems to be independent of cerebral amyloidosis. CSF biomarkers are highly useful in EOAD diagnosis