Snail controls TGFB responsiveness and diferentiation of MS cells

The Snail1 transcriptional repressor is a key factor responsible in triggering epithelial to mesenchymal transition. Although Snail1 is widely expressed in early development, it is limited in adult animals to a subset of mesenchymal cells where it has a largely unknown function. In this project we have demonstrated that Snail1 is required to maintain mesenchymal stem cells (MSCs). This effect is associated to the responsiveness to TGF-[beta]1 which showed a strong Snail1 dependence. Snail1-depletion in conditional knock-out adult animals caused a significant decrease in the number of bone marrow-derived MSCs. In culture, Snail1-deficient MSCs prematurely differentiated to osteoblasts or adipocytes and, in contrast to controls, were resistant to the TGF-[beta]1-induced differentiation block. TGF-[beta]1 was unable to up-regulate most of its targets in Snail1 KO MSCs, an effect that was related, but not limited, to defective PTEN repression and Akt activation. Correspondingly, an analysis of human sarcomas also showed enhanced expression of Snail1 in undifferentiated tumors, which was strongly associated with high expression of TGF-[beta] and poor outcome. These results not only demonstrate a new role for Snail1 in TGF-[beta] response and MSC maintenance but also suggest the involvement of MSCs in sarcoma generation.El repressor transcripcional Snail1 ha estat descrit principalment com el responsable de la inducció de la transició epiteli mesènquima. Encara que Snail1 s’expressa durant les etapes més primerenques del desenvolupament embrionari, la seva expressió en adults es veu limitada en un conjunt de cèl•lules mesenquimals sense saber-se la seva funció. En aquest projecte hem demostrat que Snail1 es requereix per mantenir el fenotip més indiferenciat de les cèl•lules mare del mesènquima. Aquesta funció la fa en part, per la capacitat de resposta de la citoquina TGF-[beta] la qual mostra una força dependència amb Snail1. Quan s’elimina Snail1 en ratolins adults provoca una clara disminució en el nombre de cèl•lules mare de la medul•la òssia. Aquestes cèl•lules en cultiu presenten una clara diferenciació prematura a osteoblasts i adipòcits. Pel contrari, tractaments amb TGF-[beta]1 aturen la diferenciació. El TGF-[beta]1 es incapaç de incrementar moltes dianes en cèl•lules mare del mesènquima aïllades del ratolí deficient per snail1, aquest efecte en part es degut a la repressió de PTEN i l’activació de AKT. L’anàlisi de sarcomes humans ens ha mostrat una alta expressió de Snail1, el qual també es troba associada amb una alta expressió de TGF-[beta] i baixa supervivència. Aquests resultats no només demostren una nova funció per Snail1 en resposta a TGF-[beta] i el manteniment de les MSC, sinó que també suggereix que Snail1 podria participar en la generació del sarcoma