Estudio de los efectos de los agentes vasodilatadores sobre el intercambio de gases y la hemodinámica pulmonar, en las enfermedades respiratorias crónicas

La hipertensión pulmonar (HP) es una de las complicaciones más relevantes de las enfermedades respiratorias crónicas, especialmente en la historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), más concretamente en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Es bien conocido que su presencia se asocia a una supervivencia menor y a una mayor utilización de recursos sanitarios. La prevalencia de HP en las enfermedades respiratorias no es insignificante, se estima entorno el 50% o incluso en un porcentaje mayor en los pacientes con enfermedad avanzada. A pesar de que desde hace mucho tiempo las enfermedades respiratorias están consideradas como una de las causas más frecuentes de HP, hasta fechas relativamente recientes no se han comenzado a identificar los mecanismos patogenéticos que la producen. Estudios realizados en la última década han identificado al endotelio pulmonar y a su alteración funcional como el elemento central de la patogénesis de la HP en las enfermedades respiratorias crónicas. El potencial uso de agentes que modulan la función endotelial podría ser útil para el tratamiento de la HP en esta condición. Hasta ahora, su tratamiento ha sido desalentador. En el presente trabajo de tesis se evalúa un posible abordaje terapéutico de la HP, a través de la vía del óxido nítrico, en las dos enfermedades respiratorias que más frecuentemente desarrollan esta complicación, la EPOC y la FPI. Los tratamientos específicos como los empleados en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina-1 o inhibidores de PDE-5) podrían ser de utilidad al actuar sobre la disfunción endotelial. Sin embargo, antes de considerar la realización de estudios controlados de eficacia de la terapia específica de la HAP para el tratamiento de la HP asociada a las enfermedades respiratorias crónicas es preciso realizar estudios de seguridad en los que se evalúe con detalle el efecto de estos fármacos sobre el intercambio gaseoso puesto que existen evidencias que apuntan a la posibilidad de que estos fármacos empeoren el intercambio de gases al inhibir la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Hasta que no exista información suficiente sobre la seguridad y eficacia de estos fármacos en las enfermedades respiratorias crónicas no es aconsejable emplearlos. La presente Tesis explora la seguridad y eficacia de estos tratamientos mediante estudios fisiológicos detallados que evalúan el efecto agudo de fármacos de la vía del óxido nítrico en las dos enfermedades respiratorias que más comúnmente asocian HP, tanto en reposo como durante el esfuerzo. Adicionalmente, en la tesis se ha realizado otro estudio que explora la respuesta fisiológica durante la prueba de marcha de seis minutos (PM6M) puesto que el impacto que puede tener la HP en la tolerancia al ejercicio podría ser significativo. La disfunción de los mecanismos de adaptación cardiopulmonar condiciona un menor rendimiento durante el ejercicio y esta disminución en la tolerancia al esfuerzo constituye el síntoma más frecuente en estas enfermedades respiratorias crónicas. La PM6M es la prueba que más frecuentemente se usa en la práctica clínica para evaluar a pacientes con HP dado que sus resultados se correlacionan con el pronóstico, el estado hemodinámico y la clase funcional. Del mismo modo, la PM6M es la variable principal de la mayoría de ensayos clínicos que evalúan la respuesta a la terapia específica en pacientes con HAP. El interés científico del estudio radica en la información que proporciona acerca de la limitación en la tolerancia al esfuerzo en la PM6M en la FPI, puesto que si los mecanismos que la condicionan difieren de los de la HAP, su aplicabilidad en la evaluación de la eficacia del tratamiento de la HP en esta enfermedad podría ser distinta.In recent times, studies in the current debate about the use of new targeted therapy for pulmonary arterial hypertension (PAH) in the forms of pulmonary hypertension (PH) associated with respiratory diseases are limited. Before carrying out long-term clinical trials, it is necessary to evaluate the effectiveness of specific treatments for PAH in PH associated with chronic respiratory diseases, in order to perform pilot studies to evaluate its safety, specifically on gas exchange. The development of these studies is necessary based on numerous precedents indicating that vasodilating drugs worsen arterial oxygenation, particularly in COPD, due to inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Consequently, in the first two papers of this thesis it has been assessed in detail gas exchange -using the technique of inert gas elimination- to analyse and quantify the effects on ventilation-perfusion distributions, as a tool that provides the most accurate information on hypoxic pulmonary vasoconstriction. In the studies, it has been emphasised the behaviour during exercise, as in chronic respiratory diseases, exercise shows greater increase in pulmonary arterial pressure, which can contribute to limit exercise tolerance. In addition, the six minute walk test is one of the most commonly exercise test used test to assess therapeutic efficacy in PAH. For this reason, the third study analysed in detail changes in different variables involved in the physiological response to exercise in interstitial lung diseases, as no information is available in the literature