La Influència de l'estereroquímica en el metabolisme de la 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, èxtasi)

La MDMA és cap de sèrie dels entactògens. El seu consum provoca toxicitat aguda i neurodegeneració a mig/llarg termini del sistema serotoninèrgic. Es postula que la bioactivació metabòlica podria ser responsable del desenvolupament de neurotoxicitat.La MDMA té un centre estereogènic. Es consumeix com a racemat, però els enantiòmers tenen perfils farmacològics diferenciats. A més, la MDMA té una depuració metabòlica enantioselectiva i autoinhibible (CYP2D6). Aquesta tesi presenta l'enantioselectivitat de la depuració metabòlica de la MDMA en consumidors recreatius participants d'un assaig clínic (dosi: 100 mg).Es sintetitzà material de referència i es desenvolupà metodologia per a l'anàlisi enantioselectiu i diastereoselectiu dels compostos.S'estudià l'enantioselectivitat en el metabolisme fins a 48h post-administració, obtenint-se raons (R)-MDMA/(S)-MDMA>1 i en augment amb el temps. Les raons del metabòlits majoritaris foren pràcticament constants i properes a 1, possiblement degut a la inhibició metabòlica del CYP2D6 i a la participació d'altres enzims no enantioselectius.La MDMA es la cabeza de serie de los entactógenos. Su consumo provoca toxicidad aguda y neurodegeneración serotonérgica a medio/corto plazo. Se postula que una bioactivación metabólica podría ser responsable del desarrollo de neurotoxicidad.La MDMA tiene un centro estereogénico. Se consume como racemato, pero los enantiómeros tienen perfiles farmacológicos diferenciados. Además, presenta depuración metabólica enantioselectiva y autoinhibible (CYP2D6).Esta tesis presenta la enantioselectividad de la depuración metabólica de la MDMA en consumidores recreativos participantes de un ensayo clínico (dosis: 100 mg).Se sintetizó material de referencia y se desarrolló metodología para el análisis enantioselectivo y diastereoselectivo de los compuestos.Se estudió la enantioselectividad en el metabolismo hasta 48h post-administración, obteniéndose relaciones (R)-MDMA/(S)-MDMA>1 y en aumento con el tiempo. Las relaciones de los metabolitos mayoritarios fueron prácticamente constantes y cercanas a 1, posiblemente debido a la inhibición metabólica del CYP2D6 y a la participación de otros enzimas no enantioselectivos.MDMA is the head of entactogenic compounds. Its consumption causes acute toxicity and mid/long term serotonergic neurodegeneration. It is postulated that a metabolic bioactivation may be responsible for development of neurotoxicity.MDMA has a stereogenic center. It is consumed as a racemate, but its enantiomers have different pharmacological profiles. Also, MDMA presents an enantioselective and self-inhibited metabolic disposition (CYP2D6).The present thesis shows data about enantioselective metabolic disposition of MDMA in recreative consumers that participated in a clinical trial (dose: 100 mg).It was synthesised reference material and it was developed methodology for both enantioselective and diastereoselective analysis MDMA and its main metabolites.It was studied the enantioselectivity in the metabolism after 48h post-administration. (R)-MDMA/(S)-MDMA ratios were >1 and increasing over time. Major metabolites ratios were practically constant and close to 1, possibly because of the metabolic inhibition of CYP2D6 and the role of other non-enantioselective enzymes