Modulació dels nuclis aminèrgics del mesèncefal pels receptors 5-HT1A i 5-HT2A corticals. Implicació dels antipsicòtics

L'esquizofrènia és una malaltia cerebral crònica, greu i incapacitant que afecta l'1% de la població i que s'expressa en forma de funcions mentals anormals i alteracions en el comportament. Només amb l'aparició dels primer fàrmacs antipsicòtics va millorar sensiblement la situació d'aquests malalts. Els antipsicòtics clàssics presenten efectes secundaris greus, mentre que els antipsicòtics atípics amb una eficàcia terapèutica igual o superior que els clàssics no indueixen aquest efecte adversos.Els fàrmacs antipsicòtics atípics tenen afinitat per multitud de receptors, entre ells destaquen els receptors de serotonina 5-HT2A i 5-HT1A. Aquest receptors s'expressen de forma molt abundant a les neurones piramidals i GABAérgiques de l'escorça prefrontal medial (EPFm) que és una àrea del cervell implicada en processos cognitius superiors com el llenguatge, la intel·ligència o la memòria de treball i que s'ha demostrat que presenta alteracions anatòmiques, metabòliques i funcionals en els malalts esquizofrènics. L'escorça prefrontal medial està interconnectada amb multitud d'altres àrees corticals i subcorticals, en particular destaca l'interès de les connexions recíproques de l'escorça prefrontal medial amb els nuclis aminèrgics del mesencèfal (àrea tegmental ventral i nuclis del rafe) ja que segons les hipòtesis sobre l'etiopatogènia de l'esquizofrènia aquest nuclis estarien implicats en el desenvolupament o en el tractament de la malaltia.L'objecte d'aquesta tesi es esbrinar el paper dels receptors 5-HT1A i 5HT2A presents a l'escorça prefrontal medial en la regulació de l'activitat de les neurones serotoninèrgiques i dopaminèrgiques, així com estudiar l'efecte dels antipsicòtics en aquestes mateixes vies.Per dur a terme el treball s'han utilitzat tècniques in vivo com l'electrofisiologia extracel·lular, en la qual podem mesurar l'activitat elèctrica després de l'administració local o sistèmica de fàrmacs, d'una neurona de la que podem caracteritzar el fenotip i la microdiàlisi intracerebral que ens permet mesurar la concentració de neurotransmissor alliberat a les sinàpsis de la zona del cervell a estudiar. Les conclusions d'aquesta tesi son:1. L'estimulació dels receptors 5-HT2A incrementa l'activitat de les neurones piramidals de l'EPFm activant així el circuit EPFm-DR i per tant incrementant l'alliberament de 5-HT a l'escorça. La deshinibició del tàlem indueix el mateix efecte en l'activitat piramidal i en l'alliberament de 5-HT. En contra de treballs previs aquest efectes no semblen estar mitjançats per receptors 5-HT2A de terminals talàmics ja que la lesió del tàlem no els impedeix. 2. L'increment en l'alliberació de 5-HT induït per l'activació dels receptors 5-HT2A corticals involucra a la transmissió glutamatèrgica mitjançada per receptors AMPA del glutamat, aquest fenomen es dona igual en rata i en ratolí, la qual cosa permet el treball en models murins que no existeixen en rata. 3. L'activació dels receptors 5-HT2A corticals incrementa l'activitat de les neurones dopaminèrgiques de l'ATV i l'alliberament cortical i a ATV de DA de forma paral·lela a l'increment induït a les neurones piramidals del'EPFm, posant de manifest un control del sistema mesocortical pels receptors 5-HT2A corticals.4. Igualment existeix un control del sistema mesocortical pels receptors 5-HT1A corticals ja que l'activació dels receptors 5-HT1A de l'EPFm també incrementa l'activitat de les neurones dopaminèrgiques de l'ATV i l'alliberament cortical i a ATV de DA de forma paral·lela a l'increment induït a les neurones piramidals de l'EPFm que projecten a l'ATV. En aquest efecte semblen estar implicades les interneurones GABAèrgiques de l'EPFm. 5. Els fàrmacs antipsicòtics reverteixen l'efecte excitador sobre el sistema 5-HT produït pel DOI mentre que els antipsicòtics atípics incrementen l'activitat del sistema dopaminèrgic mesocortical per un mecanisme que sembla implicar els receptors 5-HT1A de les interneurones GABAèrgiques del'EPFm. Aquests efectes poden estar jugant un paper clau en el mecanisme terapèutic pels quals els antipsicòtics atípics milloren l'esquizofrènia sense produir efectes adversos extrapiramidals. THESIS SUMMARY:The atypical antipsychotic drugs have affinity for crowd of receptors; among them highlight the receptors of serotonin 5-HT2A and 5-HT1A. These receptors are expressed in very abundant way in pyramidal and GABAergic neurons of medial prefrontal cortex that it is an area of the brain that is implicated in superior cognitive processes and it is demonstrated that has anatomic, metabolic and functional alterations in the schizophrenic patients. Medial prefrontal cortex is interconnected with the aminergic nuclei of the mesencephalon (nuclei of the raphe and ventral tegmental area) and according to the hypotheses about the physiopathology of schizophrenia this nuclei would be implied in the development or the treatment of the illness.The objective of this thesis is to study the role of the 5-HT1A and 5-HT2A receptors present in medial prefrontal cortex in the regulation of the activity of the serotoninergic and dopaminergic neurons, as well as to study the effect of the antipsychotic drugs in these same ways. To carry out this work, we have used two different techniques in vivo: extracellular electrophysiological recordings and intracerebral microdialysis.The most important conclusions of this study are:As much the activation of the cortical 5-HT2A as of the 5-HT1A receptors increase the activity of the dopaminergic neurons from ventral tegmental area and the cortical release in medial prefrontal cortex and in ventral tegmental area of dopamine neurons in according to the increase induced on the cortical pyramidal neurons showing a control of the mesocortical system for these cortical receptors.The atypical antipsychotic drugs increase the activity of the dopaminergic mesocortical system for a mechanism that seems to imply the 5-HT1A receptors of the cortical GABAèrgic interneurons. These effects can be playing a nail role in the therapeutic mechanism for which the atypical antipsychotic drugs improve schizophrenia without producing extrapyramidal adverse effects.