Efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração de lamotrigina como antidepressivo

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Educação da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.Lamotrigina possui uma ação antiglutamatérgica, o que pode contribuir para seus efeitos antidepressivos, uma vez que o glutamato tem sido associado à depressão. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos neuroquímicos e comportamentais da lamotrigina como antidepressivo em ratos Wistar. Para isso, o estudo foi divido em três etapas. A primeira teve como objetivo avaliar os efeitos da administração aguda e crônica da lamotrigina nas doses 10 mg/kg e 20 mg/kg e imipramina (controle positivo) na dose de 30 mg/kg no teste do nado forçado, nos níveis de BDNF, NGF, Bcl-2, AKT e GSK-3 e na atividade das enzimas creatina quinase, citrato sintase e dos complexos enzimáticos I, II-III, III, IV no hipocampo, córtex pré-frontal e amígdala. Os resultados mostraram que ambos os tratamentos reduziram o tempo de imobilidade. Os níveis de BDNF foram aumentados no córtex pré-frontal após tratamento agudo (20 mg/kg) e crônico (10 e 20 mg/kg) com lamotrigina, os níveis de NGF também foi aumentado no córtex pré-frontal após tratamento crônico (10 e 20 mg/kg) com lamotrigina. Os níveis de AKT aumentaram e de Bcl-2 e GSK-3 diminuíram após ambos os tratamentos em todas as áreas do cérebro. A atividade da citrato sintase e creatina quinase foram aumentadas na amígdala após tratamento agudo com imipramina e no tratamento crônico com imipramina e lamotrigina (10 mg/kg) no hipocampo. A atividade do complexo I foi diminuída e no complexo II, II-III e IV foi aumentada, mas relacionados com o tipo de tratamento e área cerebral. Em uma segunda etapa, os animais foram submetidos ao modelo animal de privação materna e na vida adulta tratados com lamotrigina na dose de 20 mg/kg por 14 dias. Após foram submetidos ao teste do nado forçado e avaliado os níveis de BDNF e NGF no hipocampo, córtex pré-frontal e amígdala. Os resultados mostraram que o tratamento com lamotrigina reverteu o aumento do tempo de imobilidade dos ratos privados. Os níveis de BDNF foram diminuidos na amígdala em ratos privados tratados com salina e o tratamento com lamotrigina reverteu este efeito. Os níveis de NGF foram reduzidos no hipocampo em ratos privados tratados com salina. Na terceira etapa os animais foram submetidos a um protocolo de estresse por 40 dias e a seguir tratados com lamotrigina na dose de 20 mg/kg. Após foram avaliados: anedonia, peso da glandula adrenal, os niveis de BDNF, NGF e paramêtros de estresse oxidativo no hipocampo, córtex pré-frontal e amígdala. Os resultados demostraram que ratos estressados tratados com salina e ratos controle tratados com lamotrigina tiveram comportamento anedônico e a lamotrigina reverteu tal efeito em ratos estressados, o procedimento de estresse crônico moderado induziu uma diminuição do peso da glândula adrenal em ratos estressados tratados com lamotrigina; ratos estressados tratados com salina tiveram um aumento nos níveis BDNF no hipocampo. Lamotrigina em animais controle induziu aumento na peroxidação lipídica no pré-frontal e amígdala e em animais estressados no pré-frontal. O protocolo de estresse induziu aumento na carbonilação de proteína em pré-frontal e amígdala, lamotrigina reverteu este efeito no pré-frontal. A atividade das enzimas antioxidantes SOD e CAT foi diminuída no pré-frontal e hipocampo em ratos estressados e a lamotrigina não reverteu este efeito, já na amígdala lamotrigina aumentou a atividade da SOD e CAT em ratos estressados. Concluindo, a lamotrigina exerceu efeitos antidepressivos em diferentes modelos animais e alterou diversas vias moleculares envolvidas com a fisiopatologia e tratamento da depressão, sugerindo-se que a lamotrigina pode ser uma nova ferramenta farmacológica para o tratamento de transtornos do humor.Lamotrigine has an antiglutamatergic action, which may contribute to its antidepressant effects, since glutamate has been associated with depression. This study aimed to evaluate the neurochemical and behavioral effects of lamotrigine as an antidepressant in Wistar rats. For this, the study was divided into three steps. The first was to evaluate the effects of the acute and chronic administration of lamotrigine at doses of 10 mg/kg and 20 mg/kg and imipramine (positive control) at a dose of 30 mg / kg in the forced swimming test, levels of BDNF, NGF Bcl-2, AKT and GSK-3 and activity of enzymes creatine kinase, citrate synthase and enzymatic complexes I, II, III, III, IV in the hippocampus, prefrontal cortex and amygdala. The results showed that both treatments reduced the immobility time. BDNF levels were increased in the prefrontal cortex after acute treatment (20 mg/kg) and chronic (10 and 20 mg/kg) with lamotrigine, the level of NGF was also increased in the prefrontal cortex after chronic treatment (10 and 20 mg/kg) with lamotrigine. The increased levels of AKT and Bcl- 2 and GSK-3 decreased after both treatments in all areas of the brain. The activity of citrate synthase and creatine kinase were increased in the amygdala after acute treatment with imipramine and chronic treatment with imipramine and lamotrigine (10 mg/kg) in the hippocampus. The activity of complex I was decreased and the complex II, II-III and IV was increased, but related to the type of treatment and brain area. In a second step, the animals were submitted to the animal model of maternal deprivation in adulthood and treated with lamotrigine at a dose of 20 mg/kg for 14 days. After undergoing the forced swimming test, an evaluation of the levels of BDNF and NGF in the hippocampus, prefrontal cortex and amygdala was performed. The results showed that treatment with lamotrigine reversed the increased immobility time of deprived rats. BDNF levels were decreased in the amygdala of deprived rats treated with saline and lamotrigine treatment reversed this effect. NGF levels were reduced in the hippocampus of deprived rats treated with saline. In the third stage the animals were subjected to a stress protocol for 40 days and then treated with lamotrigine at a dose of 20 mg/kg. The following were evaluated: anhedonia, weight of the adrenal gland, the levels of BDNF, NGF and parameters of oxidative stress in the hippocampus, prefrontal cortex and amygdala. The results showed that stressed rats treated with saline and control rats treated with lamotrigine had an anhedonia behavior and the lamotrigine reversed this effect in stressed rats. The chronic stress procedure induced a moderate decrease of the adrenal gland in stressed rats treated with lamotrigine; stressed rats treated with saline had an increase inBDNF levels in the hippocampus. Lamotrigine control animals induced an increase in lipid peroxidation in the prefrontal and amygdala and in stressed animals in the pre-frontal. The protocol of stress induced an increase in protein carbonylation in the prefrontal and amygdala, lamotrigine reversed this effect in the prefrontal. The activity of the antioxidant enzymes SOD and CAT was decreased in the prefrontal and hippocampus of stressed rats and lamotrigine did not reverse this effect, since lamotrigine in the amygdala increased the activity of SOD and CAT in stressed rats. In conclusion, lamotrigine exerted antidepressant effects in animal models and altered several molecular pathways involved in the pathophysiology and treatment of depression, suggesting that lamotrigine may be a new tool for the pharmacological treatment of mood disorders