Efeito anticonvulsivante do monoterpeno sintético (1S)-(-)-verbenona em animais de laboratório por metodologias específicas comportamentais

Verbenone is a natural organic compound classified as a terpene, being naturally found in a variety of plants. The (1S) - (-) - verbenone (VRB) is a naturally occurring pheromone generated by beetles from a host tree resin precursor, α-pinene. Essential oils containing (1S) - (-) - verbenone have antibacterial, acaricidal and anti-inflammatory activity. However, no anticonvulsant activity was studied with this terpene. Thus, this work aims to evaluate the potential anticonvulsant effect of VRB through specific behavioral methodologies, performed through chemical and electrical induction of convulsion in mice, as well as quantify proinflammatory cytokines, gene expression and histopathological analysis of the animals treated in the chronical model (kindling). VRB did not cause any alteration in the motor coordination of the animals. VRB showed no effect on the pilocarpine-induced convulsion test and strychnine, suggesting that VRB may not act on cholinergic neurotransmission as well as glycine receptors. In the electroshock-induced seizure test, only the dose of 250 mg / kg; i.p. showed effect, however, was not able to inhibit the presence of seizures. In the PTZ-induced seizure test, VRB showed anticonvulsive activity at doses of 200 mg / kg i.p. (733 ± 109.4 s) and 250 mg / kg i.p. (648.8 ± 124.5 s) significantly increasing the latency for the onset of the first seizure compared to the vehicle group (51.8 ± 2.84 s). Pretreatment with flumazenil (FLU) did not reverse the anticonvulsant effect of VRB. VRB showed no reduction in IL-1β, IL-6 and TNFα cytokines, but was able to increase BDNF and COX-2 gene expression and reduce c-fos levels. VRB did not present an anticonvulsive effect in the chronic model, but its treatment showed a reduction in the death of the neural cells in the hippocampus of the mice. The findings suggest that the anticonvulsive effects of VRB in the PTZ test may be related to modulation of COX-2, BDNF and c-fos messenger RNA expression.Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPqVerbenona é um composto orgânico natural classificado como um terpeno, sendo naturalmente encontrado numa variedade de plantas. O (1S)-(-)-verbenona (VRB) é um feromônio de ocorrência natural gerada por besouros a partir de um precursor de resina de árvore hospedeira, a α-pineno. Óleos essenciais contendo (1S)-(-)-verbenona possuem atividade antibacteriana, acaricida e anti-inflamatória. No entanto, nenhuma atividade anticonvulsivante foi estudada com este terpeno. Desta forma, este trabalho busca avaliar o potencial efeito anticonvulsivante de VRB através de metodologias específicas comportamentais, realizadas por meio de indução química e elétrica de convulsão em camundongos, bem como quantificar citocinas pró-inflamatórias, a expressão gênica e análise histopatológica dos animais tratados no modelo crônico (kindling). VRB não causou alteração na coordenação motora dos animais. VRB não mostrou efeito sobre a convulsão induzida por pilocarpina e estricnina, sugerindo-se que possivelmente VRB não atua na neurotransmissão colinérgica, bem como nos receptores de glicina. No teste de convulsão induzido por eletrochoque, apenas a dose de 250 mg/kg; i.p. mostrou efeito na duração da convulsão, no entanto, não foi capaz de inibir a presença de convulsões. No teste de convulsões induzidas por PTZ, VRB mostrou atividade anticonvulsivante nas doses de 200 mg/kg i.p. (733 ± 109,4 s) e 250 mg/kg i.p. (648,8 ± 124,5 s) aumentando significativamente a latência para o início da primeira convulsão em comparação com o grupo controle (51,8 ± 2,84 s). O pré-tratamento com flumazenil (FLU) não reverteu o efeito anticonvulsivante de VRB. VRB não reduziu nos níveis das citocinas IL-1β, IL-6 e TNFα, porém, foi capaz de aumentar a expressão dos genes BDNF e COX-2 e reduzir os níveis de c-fos. VRB não apresentou efeito anticonvulsivante no modelo crônico, mas seu tratamento mostrou uma redução na morte das células neurais hipocampais dos camundongos. Os achados sugerem que os efeitos anticonvulsivantes de VRB no teste de PTZ podem estar relacionados a modulações de expressão dos RNA mensageiros de COX-2, BDNF e c-fos