PM 2,5 exposure induces leptin resistance in the hypothalamus and drives hyperphagia and obesity in mice

Orientador: Patrícia de Oliveira PradaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: A exposição à poluição ambiental está aumentando globalmente, afetando a saúde humana. O material particulado com menos de 2,5 diâmetros aerodinâmicos (MP2,5) é o conhecido poluente atmosférico que pode contribuir para induzir doenças cardiometabólicas. Objetivos: O presente estudo teve como objetivo investigar se exposições agudas ou crônicas de MP2,5 podem induzir resistência à leptina e obesidade em camundongos e avaliar o papel da IKK? no hipotálamo. Métodos: Camundongos C57BL / 6J machos (oito semanas de idade) que receberam uma ração padrão para roedores foram expostos a MP2,5 ou ar filtrado (FA) usando o concentrador de partículas finas Harvard Ambient por um ou cinco dias ou três meses. A expressão gênica e a ação / sinalização da leptina no hipotálamo e nos parâmetros metabólicos do corpo foram avaliados. Foi utilizada a técnica de inibição de I-kappa-B-cinase epsilon (IKK 'epsilon'). Resultados: A exposição ao MP2,5 aumentou a massa adiposa e a ingestão alimentar após cinco dias de exposição. Após três meses de exposição ao MP2,5, houve um aumento na massa corporal, juntamente com a resistência à insulina em camundongos. As exposições de 3 meses ao MP2,5 aumentaram a ingestão alimentar e diminuíram o consumo de O2, a produção de CO2 e calor e a expressão do gene Ucp1 no tecido adiposo marrom. O efeito anorexígeno da leptina foi reduzido em camundongos expostos ao MP2,5, acompanhado por uma redução na expressão do gene Pomc e uma ligeira diminuição na fosforilação da STAT3 no hipotálamo. A expressão de genes pró-inflamatórios como Ikbke, Tnf e Tlr4 foram aumentados no hipotálamo de camundongos expostos por 3 meses ao MP2,5. A inibição de Ikbke no hipotálamo desses camundongos foi suficiente para melhorar a ação / sinalização da leptina e diminuir a ingestão alimentar, juntamente com o aumento do gasto energético, protegendo-os do ganho de peso e da resistência à insulina e à leptina. Conclusão: Este estudo mostra que os efeitos deletérios da poluição atmosférica sobre o balanço energético são precoces e enfatizam o ganho progressivo de peso e a hiperfagia, chamando a atenção para a necessidade urgente de controle da poluição global. A proteína inflamatória IKK? tem um papel fundamental no desenvolvimento da obesidade após exposição de 3 meses ao MP2,5. A inibição de tal proteína no hipotálamo reduz adiposidade, ingestão alimentar e aumenta o gasto energético, além de melhorar a resistência a leptina de animais que foram expostos a poluiçãoAbstract: Background: The exposure to environmental pollution is increasing overall affecting human health and global climate. The particulate matter with less than 2.5 diameters (PM2.5) is the well-known air pollutant that cause cardiometabolic diseases. Objectives: The present study aimed to investigate whether an acute or chronic PM2.5 exposures may induce obesity and insulin resistance in mice and also to address the pathophysiological mechanism that underlined these outcomes, and to evaluate the role of IKK 'epsilon' in the hypothalamus. Methods: Male C57BL/6J mice were 6-8 weeks¿ old receiving a standard rodent chow were exposed to PM2.5 or filtrated air (FA) using the Harvard Ambient Fine Particles Concentrator for 1 or 5 days or 3 months. Metabolic parameters and gene expression were measured. The specifically knocking down of IKK? was done in the hypothalamus of mice exposed to PM2.5. Results: PM2.5 exposure increased fat mass and food intake (FI) as early as five days. After three months of PM2.5 exposures there was a robustly increased in weight gain and fat mass along with insulin resistance even in mice on chow diet. Chronic PM2.5 exposures also increased FI, decreased O2 consumption, CO2, heat and Ucp1 gene expression in the brown adipose tissue. The anorexigenic effect of leptin was marked disrupted in mice exposed to PM2.5 accompanied by a reduction on Pomc gene expression and a slight decrease in STAT3 phosphorylation in the hypothalamus. Pro-inflammatory genes expression as Ikbke, Tnf and Tlr4 were enhanced in the hypothalamus of PM2.5-exposed mice. Knocking down Ikbke in the hypothalamus of these mice was sufficient to improve leptin action/signaling and robustly decreased FI along with increased energy expenditure protecting them from weight gain and insulin resistance. Discussion: This study emphasizes the deleterious effects of air pollution on the progressively weight gain and hyperphagia and draws attention to the urgent need to control global pollution. The inflammatory protein IKK? plays a key role in the development of these pathologies. Inhibition of this protein reduces adiposity, food intake and increases energy expenditure, in addition to improving the resistance to leptin from animals that have been exposed to pollutionDoutoradoClinica MedicaDoutora em Ciências155702/2013-8CNP