CD1 protein is involved in diet-induced hypothalamic inflammation in obesity

Orientador: Licio Augusto VellosoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Obesidade é hoje o principal fator de risco para uma série de doenças e o aumento de sua prevalência é alarmante. A ativação de um processo inflamatório subclínico no hipotálamo desempenha papel central como desencadeador dos distúrbios associados ao ganho de peso, como a resistência à insulina. A ativação do processo inflamatório característico da obesidade decorre da complexa associação entre fatores genéticos e ambientais. O consumo de dietas ricas em ácidos graxos saturados é certamente um dos mais importantes fatores ambientais, levando à inflamação através da ativação de receptores TLR4. A participação do sistema imune inato nessa inflamação hipotalâmica tem sido extensivamente estudada. No entanto, o papel da imunidade adaptativa no curso da obesidade é ainda desconhecido. Em doenças neurodegenerativas, a inflamação do sistema nervoso central é responsável pela atração e ativação de linfócitos T, sendo este evento concomitante ao início da doença. Conhecendo o papel dos ácidos graxos nesse cenário imunológico, nós aventamos a hipótese de que o CD1, proteína que apresenta lipídios a células T, teria papel relevante na resposta imune adaptativa no hipotálamo de camundongos obesos. Neste trabalho, mostramos que com poucos dias de dieta, ocorre um aumento da expressão hipotalâmica de CD1 e modificação de sua distribuição anatômica. A redução da sua expressão utilizando um anticorpo imunoneutralizador acarreta em melhora do perfil glicêmico e redução do ganho de peso enquanto sua ativação no hipotálamo exacerba o fenótipo obeso dos animais, inclusive levando animais resistentes à obesidade a apresentarem um perfil de ganho de peso semelhante a animais propensos. A análise por bioinformártica revelou que a expressão de CD1 no hipotálamo se correlaciona a outros marcadores envolvidos no distúrbio. Dessa forma, o CD1 parece exercer papel relevante na inflamação hipotalâmica frente ao consumo de ácidos graxos saturadosAbstract: Obesity is the main risk factor for many comorbidities and its prevalence is rising to astounding numbers. The activation of a subclinic and chronic inflammatory process in the hypothalamus has been shown to be the trigger event leading to several comorbidities, such as insulin resistence and diabetes. This process occurs due to a complex interaction between genetic and envirolmental factors. The consumptions of saturated fatty acid rich diets is one of the most important envirolmental factors, leading to inflammation due to activation of the innate immune receptor, TLR4. The role of innate immune response in the hypothalamic inflammation has been extensively studied. However, the putative role of the adaptive immune response in this scenario is still unknown. In neurodegenative diseases, the inflammation is responsible for the recruitment and activation of T lymphocytes to the brain, which contributes to the emergence of many syptoms of the diseases. As we know that fatty acids trigger an infammatory immune response that disrupts hypothalamic control of food intake and energy homeostases, we hypothesized that CD1, a lipid-presenting protein to lymphocytes, would play a central role in the hypothalamic immune response. In this work, we show that as early as one day of high fat diet, the CD1 expression is higher in the hypothalamus of mice and the distribution in this tissue is also disturbed. The deacrease in CD1 expression leads to improvement of glucose tolerance e reduced weight gain; wheras the increase of CD1 signaling exacerbates the obese phenotype. Bioinformatics analyses showed that the hypothalamic expression of CD1 correlates with other celular mechanisms involved in the pathophysiology of obesity. Therefore, CD1 seems to have a pivotal role in hypothalamic inflammation due to saturated fatty acids consumptionDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em Ciências2013/25415-9FAPES