Hydrogel of lidocaine and prilocaine encapsulated in poly(epsilon-caprolactone) nanocapsules for oral topic anesthesia

Orientadores: Michelle Franz Montan Braga Leite, Maria Cristina VolpatoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: Anestésicos tópicos são comumente aplicados na mucosa oral para redução ou prevenção da dor durante a realização de procedimentos médicos ou odontológicos, porém não há um anestésico tópico ideal para uso em mucosa oral com eficácia garantida na maioria dos casos, em baixas concentrações e com baixo tempo de latência. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar hidrogéis à base de Carbopol® Ultrez 10 contendo os anestésicos locais lidocaína e prilocaína (5%) encapsulados (CNLP) em nanocápsulas de poli (?-caprolactona) (PCL) ou não (CLP) para uso tópico na mucosa oral. As nanocápsulas em suspensão foram caracterizadas em termos de tamanho, índice de polidispersão (PDI), carga superficial (potencial zeta-ZP), análise de rastreamento da partícula (NTA), estabilidade físico-química, análise estrutural, eficiência de encapsulação (EE%) e cinética de liberação in vitro. As formulações semissólidas foram submetidas à análise reológica, propriedades mecânicas (dureza, compressibilidade, coesividade e adesividade), estabilidade acelerada, cinética liberação in vitro, avaliação da capacidade mucoadesiva in vitro (força de destacamento) citotoxicidade em cultura de células HaCat e FGH, e capacidade de permeação in vitro através do epitélio de mucosa jugal e palatina. As formulações foram avaliadas quanto à eficácia anestésica tópica em ratos Wistar, em modelo de tail-flick. As nanocápsulas desenvolvidas apresentaram tamanho de aproximadamente de 400 nm, PDI ? 0.262, ZP -20 a -25 mV, contendo 2.9x1012 part./mL avaliado pelo método NTA, com estabilidade físico-química durante 180 dias. As nanocápsulas apresentaram altos níveis de encapsulação tanto da lidocaína quanto da prilocaína (83% e 72%, respectivamente) e apresentaram cinética de liberação com modelagem matemática semi-empírica (Korsmeyer-Peppas, R2 ? 0,985; LDC n = 0.82, PLC n = 0.72). As formulações de hidrogéis apresentaram fluxo pseudoplástico não-newtoniano, característicos de géis, além de boas propriedades mecânicas, capacidade mucoadesiva e estável por 6 meses. As formulações apresentaram menor citotoxicidade nas células avaliadas em relação à formulação comercial (EMLA®), e apresentaram menor fluxo de permeação dos anestésicos locais através dos epitélios de mucosa oral. Além disso, a formulação de anestésicos locais encapsulados apresentou melhor eficácia anestésica tópica em relação ao EMLA. Em conclusão, o presente estudo desenvolveu uma formulação semissólida para liberação sustentada de anestésicos locais para uso em mucosa oral com boas propriedades mecânicas, estável, mucoadesivo e com boa eficácia e duração anestésica in vivo, sendo um potencial candidato para futuros testes em humanos. Esses dados abrem perspectivas para uma melhora na qualidade da anestesia tópicaAbstract: Topical anesthetics are commonly applied to the oral mucosa for reduction or prevention of pain during medical or dental procedures, but there is no topical anesthetic ideal for use in oral mucosa with efficacy guaranteed in most cases in low concentrations and with low time latency. The objective of the present work was to develop and evaluate Carbopol-based hydrogels containing local anesthetics lidocaine and prilocaine (5%) encapsulated (CNLP) or not (CLP) in poly (?-caprolactone) (PCL) nanocapsules for topical use in Oral mucosa. The suspension nanocapsules were characterized in terms of size, polydispersity index (PDI), surface charge (zeta-ZP potential), particle tracking analysis (NTA), physicochemical stability, structural analysis, encapsulation efficiency) and in vitro release kinetics. Semi-solid formulations were submitted to rheological analysis, mechanical properties (hardness, compressibility, cohesiveness and adhesiveness), accelerated stability, in vitro release kinetics, in vitro mucoadhesive capacity (posting strength) cytotoxicity in HaCat and HGF cell culture, and capacity of in vitro permeation through the epithelium of jugal mucosa and palatine. The formulations were evaluated for topical anesthetic efficacy in rats. The nanocapsules developed had a size of approximately 400 nm, PDI ? 0.262, ZP -20 a -25 mV, containing 2.9x1012 part./mL evaluated by the NTA method, with physico-chemical stability for 180 days. The nanocapsules had high levels of encapsulation of both lidocaine and prilocaine (83% and 72%, respectively) and presented a semi-empirical release mechanism (Korsmeyer-Peppas, R2 ? 0.985). The hydrogel formulations showed a non-Newtonian pseudoplastic flow, characteristic of a semisolid pharmaceutical form, besides good mechanical properties, mucoadhesive capacity and stable for 6 months. The formulations had lower cytotoxicity in the cells evaluated in relation to the commercial formulation (EMLA®), and presented lower permeation flux of the local anesthetics through oral mucosa epithelia. In addition, the formulation of encapsulated local anesthetics presented better anesthetic efficacy than EMLA. In conclusion, the present study developed a semi-solid formulation for sustained release of local anesthetics for use in oral mucosa with good mechanical properties, stable, mucoadhesive and with good efficacy and in vivo anesthetic duration, being a potential candidate for future human trials. These data open perspectives for an improvement in the quality of topical anesthesiaDoutoradoFarmacologia, Anestesiologia e TerapeuticaDoutor em Odontologia2012/06974-4, 2013/22326-5FAPES