Discovery of new marinoquinolines as potential and selective antimalarials

Orientador: Carlos Roque Duarte CorreiaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: No presente trabalho relatamos a descoberta de derivados inéditos de marinoquinolina (3H-pirrolo [2,3-c]quinolina) como novas entidades químicas com atividade antiplasmodial. Para a síntese dos derivados de marinoquinolina foi necessário uma otimização das cargas de pré catalisador Pd(OAc)2 e ligantes (SPhos) utilizadas na reação de acoplamento de Suzuki-Miyuara, sendo que para esse acoplamento foi realizado com carga de 0,5 mol% e 1,0 mol% de pré catalisador Pd(OAc)2 e ligantes (SPhos), respectivamente. Foi preciso otimizar a reação de ciclização de Pictet-Spengler, nesse caso foi necessário a utilização de apenas 0,5 equivalentes de ácido trifluoroacético para catalisar a ciclização de pirroloanilinas e diferentes aldeídos em bons rendimentos. Dessa forma, utilizando a reação de Pictet- Spengler foi possível a síntese de inúmeros derivados de marinoquinolinas para os estudos iniciais de inibição. As atividades inibitórias contra o P. falciparum foram realizadas em um estudo de relação estrutura-atividade (SAR), dando ênfase em melhorar sua potência e manter uma baixa citotoxicidade. O composto mais potente foi a marinoquinolina 159 (CI503d7 = 39 nM; CI50K1 = 41 nM), se apresentando como um inibidor de ação rápida, sendo ativa contra as formas sanguíneas e hepáticas do P. falciparum. O composto 159 demonstrou ótima seletividade in vitro (SI > 6410), um efeito aditivo quando administrado em combinação com artesunato, excelente tolerabilidade em camundongos (todos os ratos sobreviveram após um tratamento oral com uma dose de 1000 mg/kg) e eficácia oral a 50 mg/kg em ratos infectados por P. berghei (reduzindo a parasitemia em 62% no 5º dia após a infecção). A síntese de compostos híbridos contou com o acoplamento peptídico entre algumas marinoquinolinas e derivados de artemisinina, ao todo foram preparados quatro compostos híbridos. Suas potências de inibição foram determinadas e as mesmas apresentaram melhoras significativas (CI503d7 entre 2,5-10 nM) quando comparados com os fármacos isoladas. No presente trabalho foi possível desenvolver um composto líder (159) ativo e não citotóxico, além de compostos híbridos ativos contra o P. falciparumAbstract: In the present work we report the discovery of marinoquinoline derivatives (3H-pyrrolo [2,3-c]quinoline) as a new chemotype with antiplasmodial activity. For the synthesis of the marinoquinoline derivatives, it was necessary to optimize the loads of Pd(OAc)2 pre-catalyst and ligand (SPhos) used in the Suzuki-Miyuara coupling reaction. A 0.5 mol% and 1.0 mol% load of pre-catalyst Pd (OAc)2 and ligands (SPhos), respectively. It was also necessary to optimize the of Pictet-Spengler cyclization reaction in which case it was necessary to use only 0.5 equivalents of trifluoroacetic acid to catalyze the cyclization of pyrroloanilines and different aldehydes in good yields. Thus, using the Pictet-Spengler reaction it was possible to synthesize some marinoquinolines derivatives for the initial inhibition studies. Inhibitory activities against P. falciparum were performed in a structure-activity relationship (SAR) study, with an emphasis on improving potency and maintaining a low cytotoxicity. The most potent compound was marinoquinoline 159 (IC503d7 = 39 nM, IC 50K1 = 41 nM), presenting as a rapid-acting inhibitor, being active against the blood and liver forms of P. falciparum. The compound 159 demonstrated excellent in vitro selectivity (SI > 6410), an additive effect was observed when administered in combination with artesunate, excellent tolerability in mice (all mice survived after an oral treatment with a dose of 1000 mg/kg) and oral efficacy at 50 mg/kg in P. berghei infected rats (reducing parasitemia by 62% on the 5th day post-infection) was also observed. The synthesis of hybrid compounds was realized by peptide coupling between some marinoquinolines and artemisinin derivatives. In total four hybrid compounds were prepared. Their inhibitory potencies were determined and have showed significant improvements (CI50 between 2.5-10 nM) as compared to the isolated drugs. In the present work it was possible to develop an active and non-cytotoxic leader compound (159), as well as hybrid compounds which were active against P. falciparumDoutoradoQuimica OrganicaDoutor em Ciências1323159CAPE