Anti-hiperalgesic effect of PPAR gamma receptor agonists in different models of hyperalgesia in rodents

Orientador: Maria Claudia Gonçalves de Oliveira FusaroTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: As dores crônicas representam um grande problema de saúde pública, sendo o sexo feminino mais afetado. Como estratégia farmacológica ao controle da dor, os ligantes de receptores ativados por peroxissoma gama (PPAR?) vêm sendo estudados em diversos modelos experimentais. Entre os ligantes de PPAR?, estão a prostaglandina 15d-PGJ2 e a pioglitazona. Esses ligantes diminuem a hiperalgesia mecânica e térmica, através da diminuição de marcadores do processo inflamatório e da atividade neuronal nociceptiva na periferia e no sistema nervoso central. No entanto, o efeito desses ligantes em diferentes modelos de hiperalgesia, como dor muscular e sua ação de forma sexo-dependente na dor pós-operatória, neuropática associada a diabetes tipo II e neuropática induzida pelo modelo de lesão nervosa, tem sido pouco explorada ou ainda é desconhecida. Portanto, o objetivo geral do presente estudo foi avaliar o efeito analgésico dos agonistas de PPAR? em diferentes modelos de hiperalgesia. Especificamente foi avaliado: 1) se a administração intramuscular de 15d-PGJ2 reduziria a hiperalgesia muscular mecânica induzida pela carragenina e pela contração estática, e em caso positivo, se esse processo seria modulado por opióides; 2) se a administração sistêmica da pioglitazona diminuiria a hiperalgesia mecânica e térmica induzida pela dor neuropática induzida pela secção nervosa ou se a administração da pioglitazona via sistêmica ou intratecal diminuiria a hiperalgesia mecânica induzida pela dor pós operatória, de maneira sexo-dependente em ambos os modelos; 3) se a pioglitazona administrada sistemicamente ou cronicamente via dieta reduziria a hiperalgesia mecânica ou térmica induzida pela neuropatia diabética, de maneira sexo dependente. O teste de Randall Selitto foi utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica muscular, enquanto o teste de von Frey filamentos foi utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica nos demais modelos experimentais. A hiperalgesia térmica foi avaliada pelo teste da acetona no modelo de hiperalgesia neuropática induzida pela secção nervosa e pelos testes coldplate e hotplate no modelo de hiperalgesia neuropática diabética. Os resultados demonstram que 1) a 15d-PGJ2, via receptores PPAR?, bloqueou a hiperalgesia muscular induzida pela carragenina e pela contração estática. Especificamente na hiperalgesia muscular induzida pela carragenina, esse processo foi modulado pelos receptores opióides. 2) pioglitazona sistêmica diminuiu a hiperalgesia mecânica e térmica, induzida pela dor neuropática induzida pela secção nervosa, enquanto pioglitazona intratecal, mas não sistêmica, diminuiu a hiperalgesia mecânica induzida pela dor pós-operatória, sem diferença entre sexos em ambos os modelos de hiperalgesia 3) pioglitazona diminuiu a hiperalgesia térmica induzida pela neuropatia diabética, sem diferença entre sexos. Quando administrada cronicamente diminuiu a hiperalgesia mecânica, mas não térmica, também induzida pela neuropatia diabética. Especificamente nesse caso, o efeito foi potencializado em fêmeas. Juntos, os dados indicam que a 15d-PGJ2 possui efeito anti-hiperalgésico modulado pelo sistema opióide e a pioglitazona reduz a hiperalgesia neuropática induzida pela lesão nervosa e pós-operatória, sem apresentar diferença entre sexos e a hiperalgesia neuropática associada a diabetes de forma sexo dependente. Por fim, sugerimos os receptores PPAR? como importante alvo para futuros estudos visando o controle de diferentes condições dolorosasAbstract: Chronic pain is an important health public problem. In general, women experience more chronic pain than men. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR?) ligands have been suggested as pharmacological strategy for pain control in several experimental models. The PPAR? ligands, 15d-PGJ2 and pioglitazone decrease mechanical and thermal hyperalgesia, associated with inhibition of pro-inflammatory mediators and modulating nociceptive neuronal activity at central and peripheral levels. However, the contribution of PPAR? ligands on muscle pain or its sex-difference effect on painful diabetic neuropathy or post-surgical hyperalgesia models remains poorly understood. To address this question, as the overall aim, we evaluated the effect of PPAR? agonists in different models of hyperalgesia. Specifically was evaluated: 1) whether intramuscular administration of 15d-PGJ2 could decrease mechanical muscle hyperalgesia induced by static contraction and carrageenan and the role of opioid system in this process; 2) whether systemic administration of pioglitazone could decrease mechanical and thermal neuropathic pain induced by spared nerve injury model or whether systemic or intrathecal administration of pioglitazone could decrease mechanical post-operative pain, in a sex-dependent manner in both models; 3) whether acute systemically pioglitazone or chronically by gavage could decrease painful diabetic neuropathy (PDN) in a sex-dependent manner. Randall Selitto test was used to evaluate muscle mechanical hyperalgesia and von Frey filaments was used to evaluate mechanical hyperalgesia in the other experimental models. Thermal hyperalgesia was evaluated by acetone test on SNI model while coldplate and hotplate was used on PDN model. The results demonstrated that 1) 15d-PGJ2 blocked carrageenan-induced muscle hyperalgesia in a PPAR?-dependent manner. Furthermore, muscle hyperalgesia induced by static contraction was inhibited by 15d-PGJ2. The anti-hyperalgesic effect dependent either PPAR? or opioid receptors; 2) systemically pioglitazone decreased mechanical and thermal hyperalgesia induced by SNI, while intrathecal but not systemic pioglitazone decreased mechanical hyperalgesia induced by plantar incision surgery. No sex-difference was seen in both models; 4) chronic pioglitazone decreased mechanical, but not thermal hyperalgesia on PDN model. Moreover, acute systemically pioglitazone decreased mechanical hyperalgesia in a sex-difference manner showing a drug efficacy increased for females. We conclude that 15d-PGJ2 decreases muscle hyperalgesia modulated by opioid system and pioglitazone decreases PDN in a sex-dependent manner and neuropathic and post-surgical pain behavior with no sex-difference. We suggest that local PPAR? receptors are important targets for different pain conditionsDoutoradoBiodinâmica do Movimento Humano e EsporteDoutor em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo1410233CAPE