Comparative bioavailability study between a test formulation of medroxiprogesterone acetate and estradiol cypionate and a reference formulation in intramuscular injectable suspension

Orientador: Gilberto de NucciDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Estudos de biodisponibilidade são úteis para definir como a formulação de um medicamento afeta a farmacocinética do seu princípio ativo e também para determinar bioequivalência entre formulações distintas de um mesmo princípio ativo. O acetato de medroxiprogesterona (AMP) em associação com o cipionato de estradiol (E2C) são contraceptivos de uso injetável em dose mensal. O presente estudo tem por objetivo avaliar comparativamente a biodisponibilidade de duas formulações diferentes, disponíveis no mercado brasileiro: a formulação teste, sob a forma de suspensão injetável de AMP (25mg/mL) e E2C (5mg/mL), e a formulação de referência, com 25mg/0,5mL e 5mg/0,5mL, respectivamente, quando administradas por via intramuscular, sob condição de jejum. O desenho foi monocêntrico, aberto, e aleatorizado sem procedimentos de codificação cega, paralelo, com dois tratamentos e período único. Na Etapa Clínica foram selecionadas 110 voluntárias, sendo que 100 compareceram para a fase de internação, onde foram feitas as administrações das diferentes soluções de forma aleatória e início das coletas das amostras. Ao final de 84 dias, 96 voluntárias encerraram o levantamento e foram encaminhadas 4380 amostras para a Etapa Analítica. Na Etapa Analítica o método de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, com Electrospray, associada à Espectrometria de Massas (LC-MS/MS) para a determinação quantitativa dos fármacos AMP e C2E em matrizes biológicas foi validado, e foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos correspondentes. A análise estatística foi realizada com base em modelo mutiplicativo para valores da área sob a curva até o último valor obtido em todas as amostras (ASC0-t último) e para a concentração máxima (Cmáx). Estes e a área extrapolada ao infinito (ASC 0-inf) foram transformados em logaritmo natural (Ln) e submetidos a análise de variância (ANOVA). Também foi calculada a constante de eliminação (Ke) e a meia-vida de eliminação (T1/2) das formulações. Os valores de Cmáx para a AMP foram estatisticamente diferentes (p0,05. Para AMP, o coeficiente de variação (CV) de Cmáx foi de 0,34 no grupo teste (T) e 0,40 no referência (R), de ASC0-t último foi de 0,50 e 0,67 (respectivamente) e o CV de ASC 0-inf 0,69 e 2,68. E a raiz quadrada do erro quadrático médio inter-sujeito (REQM) para o AMP foi de 0,36 para Cmáx , 0,43 para ASC0-t último e 0,58 para ASC 0-inf . Para E2C, o CV T de Cmáx foi de 0,6 e CV R 0,69; de ASC0-t último foi de 1,18 para T e 1,17 para R e na ASC 0-inf para T foi de 1,69 e para R 3,47. A REQM foi de 0,7 para Cmáx , 1,31 para ASC0-t último e 1,49 para ASC 0-inf . Concluiu-se que estas formulações apresentam biodisponibilidades altamente variáveis, com CV > 0,3 e REQM > 0,3 em quase todos os parâmetros estudados, exceto para o Cmáx do AMP. O intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão das médias geométricas dos dados transformados dos medicamentos T e R, para os parâmetros ASC0-t último, Cmáx e ASC0-inf, apresentaram-se além do clássico 80-125%. Consequentemente, não foi comprovada a bioequivalência entre elesAbstract: Bioavailability studies are useful in defining how the formulation of a drug affects the pharmacokinetics of its active principle and also to determine bioequivalence between distinct formulations of the same active principle. Medroxyprogesterone acetate (MPA) in combination with estradiol cypionate (E2C) are contraceptives for monthly injectable use. The objective of the present study was to evaluate the bioavailability of two different formulations, available in the brazilian market: the test formulation, in the form of an injectable suspension of MPA (25mg/mL) and E2C (5mg/mL), and the reference formulation, with 25mg/0.5mL and 5mg/0.5mL, respectively, when given intramuscularly, under fasting conditions. The design was monocentric, open, and randomized without blind, parallel coding procedures, with two treatments and a single period. In the Clinical Phase, 110 volunteers were selected, of whom 100 were submitted to the hospitalization phase, where the administrations of the different solutions were randomly collected and samples were taken. At the end of 84 days, 96 volunteers closed the survey and 4380 samples were sent to Analytical. In the Analytical Phase the High Efficiency Liquid Chromatography method with Electrospray, associated with Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) for the quantitative determination of MPA and C2E drugs in biological matrices was validated, and the corresponding pharmacokinetic parameters were obtained. Statistical analysis was performed based on a multivariate model for values ??of the area under the curve to the last value obtained in all samples (AUC 0 - t last) and for the maximum concentration (Cmax). These, and the extrapolated area at infinity (AUC 0-inf) were transformed into natural logarithm (Ln) and subjected to analysis of variance (ANOVA). The elimination constant (Ke) and elimination half-life (T1/2) of the formulations were also calculated. Cmax values ??for MPA were statistically different (p0.05. For AMP, the Cmax variation coefficient (VC) was 0.34 in the test group (T) and 0.40 in the reference (R), AUC0-t last was 0.50 and 0.67 (respectively) and VC of AUC 0-inf 0.69 and 2.68. And the root mean square error (RMSE) inter-subject for the AMP was 0.36 for Cmax, 0.43 for AUC0-t last and 0.58 for AUC 0-inf. For E2C, the VC T of Cmax was 0.6 and VC R 0.69; of the AUC0-t last was 1.18 for T and 1.17 for R and in AUC 0-inf for T was 1.69 and for R 3.47. The REQM was 0.7 for Cmax, 1.31 for AUC0-t last and 1.49 for AUC 0-inf. It was concluded that these formulations presented highly variable bioavailabilities, with VC > 0.3 and REQM > 0.3 in almost all parameters studied, except for AMP Cmax. The 90% confidence interval (CI) for a ratio of the geometric means of the transformed data of the medicines T and R, for the AUC0-t last, Cmax and AUC0-inf parameters, were in addition to the classic 80-125%. Consequently, no bioequivalence between them has been provenMestradoFarmacologiaMestre em Farmacologi