Synthesis of polyfunctionalized indoles and N-hydroxy-Indoles and mitotane analogs starting from substituted 3,3-diaryl-cinnamates

Orientador: Carlos Roque Duarte CorreiaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Neste trabalho desenvolvemos um novo método para a síntese de 3-aril-indóis e 3-aril-N-hidróxi-indóis polifuncionalizados empregando reações de ciclização redutiva de 3,3-diaril-cinamatos substituídos contendo um grupo o-nitro. Foram sintetizados vários diaril-cinamatos que serviriam como materiais de partida para a síntese das moléculas alvo. Com uma reação de ciclização redutiva utilizando-se P(OEt)3 em sequência, foi possível obter os compostos indólicos com rendimentos de 57% a 95%. Utilizando-se SnCl2 como metodologia alternativa foi possível obter-se os N-hidróxi-indóis, com rendimentos de 47% a 54%. Com as moléculas em mãos foi possível a avaliação de atividade farmacológica das mesmas em células leucêmicas, sendo que uma das moléculas indólicas apresentou boa ativi, dade e alta seletividade. Com esse resultado, novos análogos desse indol estão sendo desenvolvidos, de forma a mantermos a boa seletividade do mesmo e se possível aumentar sua atividade. Outro tópico abordado neste trabalho foi a síntese de análogos do mitotano. Sendo o mitotano um medicamento com efeitos colaterais prejudiciais a saúde, faz-se necessário a síntese e descoberta de novos medicamentos que possam mimetizar sua ação principal, mas que não sejam tão tóxicos quanto o mesmo. Devido à similaridade estrutural desse fármaco com os 3,3-diaril-cinamatos, trabalhamos com a investigação de possíveis rotas para síntese de um potencial análogo. Conseguimos sintetizar os 3,3-diaril-cinamatos que serviriam como materiais de partida e seguido de reduções olefínicas foi possível obter-se os 3,3-diaril-propanoatos com rendimentos globais de 54% e 53%. Dificuldades não antecipadas prejudicaram a continuidade da rota sintéticaAbstract: In this work we have developed a novel method for the synthesis of polyfunctionalized 3-aryl-indoles and 3-aryl-N-hydroxy-indoles employing reductive cyclization reactions of substituted 3,3-diaryl cinnamates containing an o-nitro group. Several diaryl cinnamates were synthesized which would serve as starting materials for the synthesis of the target molecules. With a reductive cyclization reaction using P(OEt)3 in sequence, it was possible to obtain the indole compounds in yields of 57% to 95%. Using SnCl2 as an alternative methodology the N-hydroxy-indoles could be obtained in 47% to 54% yields. With the molecules in hand it was possible to evaluate the pharmacological activity of the same in leukemic cells, and one of the molecules showed good activity and high selectivity. With this result, new analogues of this indole are being developed, in order to maintain its good selectivity and if possible increase its activity. Another topic addressed in this work was the synthesis of mitotane analogues. Since mitotane is a medicine with adverse health effects, it is necessary to synthesise and discover new medicines that may mimic its main action, but which are not as toxic as the same. Due to the structural similarity of this drug with the 3,3-diaryl cinnamates, we work with the investigation of possible routes for synthesis of an analogous potential. We were able to synthesize the 3,3-diaryl cinnamates which would serve as starting materials and followed by olefin reductions it was possible to obtain the 3,3-diaryl propanoates in overall yields of 54% and 53%. Unanticipated difficulties hampered the continuity of the synthetic routeMestradoQuimica OrganicaMestre em QuímicaCAPE