Atorvastatin properties in ventricular remodeling after myocardial infarction : an experimental study

Orientador: Orlando Petrucci JúniorTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Estratégias terapêuticas que modulam o remodelamento ventricular podem ser úteis após o infarto do miocárdio, e as estatinas podem exercer efeitos nas vias envolvidas com o metabolismo do colágeno. O objetivo deste estudo foi determinar se o tratamento com atorvastatina durante 4 semanas, exerce ações no metabolismo do colágeno e na resposta inflamatória decorrentes do remodelamento ventricular, utilizando modelo experimental de infarto do miocárdio em ratos. Materiais e método: Foram utilizados ratos Wistar machos, submetidos à ligadura permanente da artéria interventricular anterior. Os animais foram divididos em: Grupo Sham ¿ animais submetidos ao procedimento cirúrgico sem ligadura da artéria interventricular anterior e que receberam solução salina por gavagem diariamente (n= 14); Grupo Controle ¿ animais submetidos ao infarto do miocárdio e que receberam solução salina por gavagem diariamente (n=27), e o grupo Atorvastatina ¿ Animais submetidos ao infarto do miocárdio e que receberam 10mg/kg/dia de atorvastatina por gavagem diariamente (n=24). Os animais foram mantidos nessas condições por 4 semanas. Ao final deste período foram avaliados por cateter de pressão-volume e eutanasiados para análise histológica e molecular do miocárdio. Resultados: Não encontramos diferenças no grupo controle e atorvastatina em relação ao peso inicial e final, apesar de mostrarmos maiores pesos no início e no fim do estudo nos animais do grupo sham. A partir dos dados hemodinâmicos, os animais do grupo atorvastatina apresentaram menor volume diastólico final do ventrículo esquerdo em relação aos animais do grupo controle (176,2 ± 27,51?L para sham vs. 220,2 ± 31,67?L para controle vs. 172,8 ± 36,21?L para atorvastatina; P=0,04). Além disso, também verificamos que o tratamento com atorvastatina durante 4 semanas foi capaz de reduzir o conteúdo de fibrose quando comparamos com o grupo controle (20,8 ± 7,6% vs. 15,0 ± 6,7%; P=0,03). Não encontramos diferenças em relação ao grupo controle e atorvastatina, quando avaliamos o conteúdo de colágeno (9,5 5,0% vs. 7,4 4,5%; P=0,24). O tratamento com atorvastatina foi capaz de reduzir a área transversal de cardiomiócitos quando comparamos com os animais do grupo controle (446,8 ± 133,0?m2vs. 261,1 ± 79,35?m2;P<0,01). As expressões de proteínas envolvidas no metabolismo do colágeno foram moduladas após o tratamento com a atorvastatina. MMP1 e TIMP1 apresentaram maiores expressões, enquanto que PCPE, SPARC e COL I, apresentaram menores expressões nos animais do grupo atorvastatina em relação aos animais do grupo controle. Quando avaliamos a resposta inflamatória, mostramos que TLR4, IL1 e NF-kBp50foram reduzidos após o tratamento com atorvastatina. Conclusão: O tratamento com atorvastatina durante 4 semanas reduziu a disfunção ventricular, fibrose e hipertrofia após infarto do miocárdio, além de apresentar efeitos no metabolismo do colágeno e na resposta inflamatória. A atorvastatina pode ser um tratamento de escolha para atenuar os efeitos deletérios causados pelo remodelamento ventricular após eventos isquêmicos no tecido cardíacoAbstract: Therapeutic strategies that modulate ventricular remodeling can be useful after myocardial infarction and statins can exert effects on pathways involved in collagen metabolism. The aim of this study was to determine whether atorvastatin treatment for 4 weeks, exerts actions in collagen metabolism and inflammatory response resulting from ventricular remodeling using myocardial infarction in rats. Methods: Male Wistar rats were used in this study. Myocardial infarction was induced in rats by ligation of the left anterior descending coronary artery. Animals were randomized into: Sham group - animals submitted to the surgical procedure without ligation of the left anterior descending coronary artery and received saline by gavage daily (n=14); Control Group - animals submitted to myocardial infarction and received saline by gavage daily (n=27), and the Atorvastatin group - animals submitted to myocardial infarction and received 10mg/kg/day of atorvastatin daily by gavage (n=24). The animals were kept under these conditions for 4 weeks. At the end of this period were evaluated by pressure-volume catheter and euthanized for histologic and molecular analysis. Results: We did not found differences between control and atorvastatin group in relation to the initial and final weight, but we showed greater weight in the sham group. Furthermore, atorvastatin group had lower end-diastolic volume in compared of the control group (176.2 ± 27.51?L to sham vs. 220.2 ± 31.67?L to control vs. 172.8 ± 36.21?L to atorvastatin; P=0.04). We also found that treatment with atorvastatin for 4 weeks was able to reduce the fibrosis content when compared to the control group (20.8 ± 7.6% vs. 15.0 ± 6.7%; P=0.03). We did not found differences to the control and atorvastatin group, when we assess the collagen content (9.5 ± 5.0% vs. 7.4 ± 4.5%; P=0.24). Atorvastatin was able to reduce the ??myocytes cross-sectional area compared to the animals in control group (446.8 ± 133.0?m2 vs. 261.1 ± 79.35?m2;P