QSAR study of artemisinin and derivatives with antimalarial activity

Orientador: Márcia Miguel Castro FerreiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: A malária é uma doença parasitária, considerada enfermidade negligenciada que, desde a antiguidade, causa problemas sociais e econômicos no mundo. A artemisinina e seus derivados constituem uma nova classe de antimaláricos e um efeito significativo, para o tratamento da malária. Este estudo teve por finalidade construir modelos QSAR-2D e 4D para 180 análogos e derivados de artemisinina. Foram feitos cálculos de orbitais moleculares ab initio em níveis HF e DFT/B3LYP. Simulações de Dinâmica Molecular foram feitas para o estudo QSAR-4D. Descritores estruturais, eletrônicos, geométricos, topológicos e estéricos foram calculados para o estudo 2D e descritores de campo eletrostático para o estudo 4D. Os parâmetros estatísticos obtidos para os modelos 2D e 4D estão de acordo com os critérios de validação sugeridos na literatura. Os resultados indicam que a presença de uma dupla ligação na posição C9, bem como, de um grupo substituinte na posição C9? afetaram de forma negativa a atividade biológica dos compostos. A falta das ligações C4-C5 e C5-C5a é prejudicial para a atividade dos análogos da secoartemisinina. A inversão do O11 (ou N11) e do átomo de hidrogênio no C12 e a inversão do grupo peróxido em C3 e C12a em relação à artemisinina são características que ocasionaram uma grande queda na atividade de alguns análogos em relação à artemisinina. De um modo geral, grupos polares na posição C10 contribuem para o aumento da atividade biológica. A partir do estudo de QSAR-4D observou-se que os descritores de Coulomb 9C-, 8C-, 7C- e 6C- indicam que o aumento da densidade eletrônica em regiões específicas do ligante favorece a atividade biológica. O descritor de Coulomb 5C- sugere que um grupo substituinte altamente polar na posição C10 favorece a atividade biológica. Os descritores de Coulomb 1C+, 2C+, 3C+ e 4C+ indicam que um grupo substituinte hidrofílico na posição C9?? desfavorece a atividade antimalárica. O descritor de Lennard Jones 3LJ+ sugere que o aumento do número de átomos de carbono do substituinte n-alquila nesta região favorece a atividade biológica. Os descritores de Lennard Jones 1LJ- e 2LJ- indicam que a presença um grupo substituinte muito volumoso desfavorece a atividade biológica. Novos candidatos a fármacos foram propostos a partir dos estudos de QSAR (2D e 4D)Abstract: Malaria is a parasitic disease, considered to be neglected and that since from antiquity, causes social and economic problems in the world. Artemisinin and its derivatives emerged as a new class of antimalarials, which are effective against drug-resistant strains of Plasmodium falciparum. This study aims the construction of QSAR (2D and 4D) models for a set of 180 artemisinin analogs and derivatives. Molecular orbital calculations ab initio were carried out at HF and DFT / B3LYP levels. Molecular dynamics simulations were performed for the QSAR-4D study. Structural, electronic, geometric, topological and steric descriptors were calculated for the 2D study and filed descriptors were calculated for the 4D study. The statistical parameters for both models are in accordance with validation criteria suggested in the literature. The results indicate that the presence of a double bond at carbon 9, C9, and a substituent group at C9? produced a negative effect in the biological activity. The lack of C4-C5 and C5- C5a chemical bonds are detrimental to the activity of secoartemisinin analogs. The inversion of O11 (or N11) and the hydrogen from C12 and the inversion of the peroxide group at C3 and C12a with respect to artemisinin are characteristics that led to the very low activity of some analogues in relation to artemisinin. In general, the presence of polar groups in the C10 position contributes to increase biological activity. Regarding the QSAR-4D study, it has observed that Coulomb descriptors 9C-, 8C-, 7C- and 6C- indicate that the increased electron density in specific regions of the ligand favors the biological activity. The Coulomb descriptor 5C- indicates that a highly polar substituent group in the C10 position favors the biological activity. The Coulomb descriptors 1C +, C2 + C3 + and C4 + suggest that a hydrophilic substituent group at C9?? position dis harmful for the antimalarial activity. The 3LJ + Lennard Jones descriptor suggests that increasing the number of carbon atoms in the n-alkyl substituent promotes biological activity. The Lennard Jones descriptors 1LJ- and 2LJ- indicate the presence a very bulky substituent group disadvantages biological activity. According to the results from 2D and 4D QSAR models, new potential candidates were proposedDoutoradoFísico-QuímicaDoutora em Ciências140797/2005-0CNP