Reduction of PTP1B expression in the amygdala of obese rats modulates energy metabolism and reduces feeding-like anxiety behavior

Orientador: Patrícia de Oliveira PradaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: A insulina participa do controle da ingestão alimentar e sua ação ocorre através de uma cascata de eventos intracelulares principalmente em neurônios hipotalâmicos. Indivíduos obesos produzem citocinas inflamatórias que ativam proteínas fosfatases, como a proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), que interagem com proteínas da via de sinalização da insulina, reduzindo sua ação anorexigênica. A insulina também tem efeitos diretos em outras regiões cerebrais que integram o sistema dopaminérgico de recompensa, como a amígdala. Uma vez que esse sistema é alvo da complexa rede neuronal do controle do apetite, e também pode estar sendo modulado negativamente na obesidade, é de suma importância investigar terapias que possam regular sua atividade. Em vista disso, o objetivo do estudo foi investigar a expressão de PTP1B no núcleo central da amígdala (CeA) e verificar se a sua redução poderia melhorar a ação e sinalização da insulina nessa região, bem como o metabolismo energético em animais obesos. Os animais alimentados com dieta rica em gordura saturada apresentaram maior ganho de peso corporal, resistência à insulina, e maior expressão de PTP1B no CeA em relação aos animais alimentados com dieta padrão. Quando tratados com oligonucleotídeo antisense para PTP1B, os animais obesos apresentaram redução da expressão dessa proteína no CeA, melhora da sinalização da insulina, redução da ingestão alimentar, perda de peso corporal, aumento do gasto energético e melhora da homeostase glicêmica, bem como diminuição do comportamento de ansiedade relacionada à alimentação em comparação aos animais obesos tratados com oligonucleotídeo sense. Esses resultados sugerem que a redução da expressão da PTP1B no CeA melhora a sensibilidade à insulina, modula a homeostase energética e glicêmica e reduz a ansiedade dos animais com obesidade induzida por dieta hiperlipídica, dando subsídio para o desenvolvimento de novas terapêuticas para o tratamento da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2Abstract: Control of food intake depends, in part, on the action and signaling of hormones, such as insulin in the hypothalamus and in the dopaminergic reward system, that are interconnected. In obesity, inflammatory cytokines activate protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) that interacts with the insulin receptor, inhibiting it in the hypothalamus and increasing hunger, but it is not known whether PTP1B participates in the regulation of insulin signaling in the amygdala. Male Wistar rats were divided into two groups: Chow, fed with standard rodent chow, and HFD, that received high-fat diet, both for 8 weeks. We performed the dissection of the central nucleus of amygdala (CeA) to assess PTP1B protein expression in both groups. Obese rats underwent to stereotactic surgery for implantation of the cannula in CeA. After recovery, they were treated with sense and antisense oligonucleotide (ASO) for 1 week to reduce the expression of PTP1B in CeA, resulting in 2 subgroups: Sense and ASO. During treatment, the parameters measured were blood glucose, body weight and food intake. At the end of treatment, rats were submitted to behavioral tests, and assessment of body composition and energy expenditure. Here we show that rats fed high-fat diet had greater body weight gain, insulin resistance and increased PTP1B expression in the CeA compared to Chow group. When treated with ASO, obese rats showed reduced PTP1B expression in the amygdala, loss of body weight, lower food intake, and improved of glucose and energy homeostasis, besides decreased in anxiolytic feeding behavior. These findings subsidize the efficacy of PTP1B reduction to improve insulin resistance and its anorexigenic response in obesityMestradoNutriçãoMestra em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoCAPE