Omega 3 unsaturated fatty acids in the modulation of inflammatory phenomenon and endoplasmatic reticulum stress in aorta of obese animals : role of GPR120 receptor

Orientador: Dennys Esper Corrêa CintraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: A obesidade representa um dos maiores problemas de saúde no Brasil e no mundo, e constitui o pilar para o desenvolvimento de diversas outras doenças correlatas como diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e aterosclerose. Produto de um balanço energético positivo, a obesidade vai muito além do peso. Reconhecer que o excesso de adiposidade inicia e propaga um estado de inflamação crônica e de baixo-grau estendeu a compreensão de como a obesidade é capaz de deflagrar comorbidades associadas. Através de mecanismos distintos, mas com interações entre suas respectivas vias de sinalização, a ativação do receptor TLR4 e o estresse de retículo endoplasmático parecem compor o alicerce que sustenta o início do desenvolvimento de doenças cardiovasculares associadas à obesidade. O disparo e integração destas vias que, em última análise, corroboram na gênese dos distúrbios metabólicos característicos dessa doença e do processo aterosclerótico tornaram-se alvo terapêutico. Hoje sabe-se que a patogênese da obesidade repousa sobre um assoalho inflamatório que atua como causa e consequência de anormalidades do metabolismo glicídico e lipídico. Apontados há muitos anos como adjuvantes ao tratamento de dislipidemias e doenças cardiovasculares, os ácidos graxos ômega-3 (?3) ainda não apresentam seus mecanismos de ação totalmente definidos. A recente descrição de receptores de membrana, como o GPR120 (FFAR4) e GPR40 (FFAR1), capazes de reconhecer e serem ativados por estes ácidos graxos, identificou uma nova rota anti-inflamatória deflagrada por estes lipídeos. Em condições de obesidade, foram demonstrados no sistema nervoso central auxiliando a recuperação do controle da fome exercido pelo hipotálamo e em tecidos periféricos no resgate da homeostase metabólica. No âmbito do sistema cardiovascular, o projeto em questão apresenta resultados que demonstram a remissão, em parte, da inflamação e do estresse de retículo endoplasmático na aorta de camundongos Swiss obesos alimentados com dieta hiperlipídica com parcial substituição da banha por óleo de linhaça (fonte de ?3). Evidenciou-se agonismo do receptor GPR120 neste tecido, contudo, não houve atenuação significativa na redução do acoplamento entre TAB1 e TAK1, pertencentes à cascata de sinalização do TLR4. No entanto, foram observadas reduções significativas na expressão proteica de proteínas pró-inflamatórias e de estresse de retículo endoplasmático. Ainda, demonstrou-se a recuperação da sinalização da insulina e melhora significativa no perfil de lipídeos séricos, ambos com ações hemodinâmicas de particular interesse nas doenças cardiovasculares. A espectrometria de massa detectou a incorporação do ácido graxo ?-linolênico na aorta dos animais que receberam dieta enriquecida com óleo de linhaça e atestou melhora no padrão do perfil dos ácidos graxos componentes deste tecido. Em camundongos LDLr knockout, a ativação do receptor GPR120 não demonstrou ser a principal via pelo qual os ácidos graxos ?3 promovem sinais de remissão da inflamação e de estresse de retículo endoplasmático. Assim como observado nos animais Swiss, houve melhora significativa no padrão de lípides séricos nos animais que receberam maior oferta destes ácidos graxos insaturados, indicando que seus efeitos cardioprotetores parecem ter íntima associação com a melhora destes parâmetros metabólicosAbstract: Obesity is one of the most important health issue worldwide and many obesity-related disorders such as type 2 diabetes mellitus, hypertension and atherosclerosis exarcebates the problem. Many studies have suggested the chronic and low-grade inflammatory status of obesity as the major factor to development of metabolic disorders. The synergism between the activation of TLR4 and endoplasmatic reticulum stress pathways has been showed to be key process in the progress and development of obesity-associated cardiovascular diseases, mainly during the first steps of atherogenesis, becoming upstream pathogenic targets in cardiometabolic diseases. The cardiovascular benefits of omega-3 consumption are attributed to it¿s hypotriclyceridemic and antiinflammatory effects, but the celular mechanisms of action of this lipids are not fully understood. Recently, several membrane receptors such as GPR120 and GPR40 were reported as free fatty acid receptors and it¿s activation are able to trigger antiinflammatory signaling. Experimental studies showed expression and activation of GPR120 by omega-3 in central nervous system and peripheric tissues of obese mice and this stimulation abolishes inflammation, restoring the control of food intake, leptin and insulin sensitivity. In this study, the activation of GPR120 in aorta did not attenuates TAB1 and TAK1 interaction, but was observed significantly decreasing of inflammatory and endoplasmatic reticulum stress markers in aorta of obese Swiss mice with flaxseed oil-enriched hyperlipidic diet (FS). The FS group improved insulin signaling in this tissue and ameliorates the serum lipid profile. The mass spectrometry detected the incorporation of ALA in FS group and showed enhanced lipid content in aorta, with higher prevalence of unsaturated fatty acids than high fat diet group. In LDLr knockout mice, the GPR120 activation did not seems to be fundamental to decrease inflammation and endoplasmatic reticulum stress, and the results also showed improved serum lipids in FS group. In short, the cardioprotection effects exercised by omega-3 appear to be attributed to decreasing in inflammatory pathways and improvement in metabolic parameters, without direct dependence of GPR120MestradoNutriçãoMestre em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo2013/25742-0FAPES