Assessing the oncological safety of autologous fat grafting for breast cancer

Orientadores: Aarão Mendes Pinto Neto, Luís Otávio Zanatta SarianTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: A lipoenxertia para reconstrução da mama é uma técnica efetiva, de baixa complexidade e baixo custo. Entretanto, a associação entre obesidade e câncer de mama, além de evidências laboratoriais de que as adipocinas podem estimular a proliferação celular e a diferenciação de células-tronco mesenquimais (ASC), suscitam dúvidas sobre a segurança oncológica do procedimento para a prática clínica. Objetivo: Avaliar o risco oncológico da lipoenxertia autóloga para o câncer de mama. Métodos: Esta tese trata de quatro estudos interligados. No primeiro, foi desenvolvido um modelo experimental para o estudo da lipoenxertia em ratas da raça Sprague-Dawley avaliando características adaptativas do tecido adiposo de omento pediculado por meio de avaliação macroscópica, histológica e morfologia de adipócitos. No segundo, este modelo foi aplicado para comparar o potencial oncogênico do tecido adiposo exposto a dieta hipercalórica com o procedimento de lipoenxertia, através de marcadores de inflamação crônica (CD68 em macrófagos), proliferação celular (Ki67) e níveis de PAI-1. No terceiro estudo comparamos mamas que receberam lipoenxertia de omento, de subcutâneo e as que não foram manipuladas, através de avaliação histológica, imunoistoquímica e PCR-RT de CD68, Ki67, PAI-1 e receptores de estrógeno (ER, marcador 1D5). O quarto estudo foi uma revisão sistemática da literatura sobre a utilização de tecido adiposo do omento para o tratamento das afecções mamárias. Resultados: No primeiro estudo, o tecido adiposo do omento pediculado sofreu processo adaptativo resultante de alterações no seu interstício, sem alteração morfológica dos adipócitos (p=0,27) e sem atipias celulares quando estimulado pela translocação. No segundo estudo, o tecido adiposo não manipulado exposto à dieta hipercalórica produziu proliferação celular (representada por elevação do Ki67, p=0,046) e elevação dos níveis de PAI-1 (p0,05. Na revisão sistemática foram identificados 60 estudos que envolveram 985 mulheres. Oito estudos analisaram o risco oncológico para recidiva de câncer de mama, sendo que em sete a enxertia foi realizada em estádio avançado e a recorrência local foi de 35,5% (143/403). Um destes estudos avaliou pacientes com câncer em estádio inicial (89 mulheres) e nenhuma recidiva foi identificada em follow-up médio superior a cinco anos após a reconstrução. Conclusão: Pelos estudos experimentais in vivo, identificamos o potencial oncogênico dos adipócitos nativos sem manipulação quando expostos a dieta hipercalórica. Entretanto, o tecido adiposo enxertado ou as células do sitio receptor (incluindo as células ductais) não foram capazes de mostrar qualquer alteração potencialmente oncogênica, quando analisado o processo de enxertia isoladamente. Nossos achados experimentais estão perfeitamente alinhados com as conclusões da literatura para lipoenxertia e de nossa revisão sistemática de estudos clínicos em tecido adiposo de omento, os quais sustentam a segurança oncológica da lipoenxertia para reconstrução da mamaAbstract: Introduction: Lipofilling for breast reconstruction is an effective procedure, with low complexity and low cost. However, its oncological safety was questioned when obesity was identified as a risk factor for breast cancer along with some in vitro and preclinical studies that identified the oncogenic potential of adipocytes to cellular proliferation and differentiation of adipose stromal cells (ASC). Objective: To assess of the oncological safety of autologous fat grafting for breast cancer. Method: The present research is composed by four studies. In the first one, it was proposed an experimental model for lipofilling using adipose tissue of pedicle omental flap in Sprague-Dawley rats to assess its adaptative properties through histopathological analyses and adipocyte morphology. In the second, this model was used to compare the oncogenic potential of samples of native unmanipulated adipose tissue when exposed to high-energy diet to samples of fat exposed only to the lipofilling procedure through markers of chronic inflammation (CD68 in macrophages), cellular proliferation (Ki67), and levels of PAI-1. In the third, lipofilled breasts (grafted with subcutaneous or omental fat tissue) were compared with unmanipulated breasts (control) through histopathological analyses, immunohistochemical and PCR-RT tests of CD68, Ki67, PAI-1 and 1D5 markers. The forth study was a systematic review of treatment of breast disorders with adipose tissue of pedicle omental flap. Results: In the first study, the adipose tissue of transposed pedicle omental flap underwent an adaptative transformation with intertitial changes, without changes of adipocyte morphology (p=0.27) e without cellular atypia. In the second, the unmanipulated fat exposed to high-energy diet showed cellular proliferation (overexpression of Ki67, p=0.046) and increased levels of PAI-1 (p0.05. The systematic review identified 60 studies with 985 women. Eight studies analyzed the oncologic risk for breast cancer relapse, seven of them described breast lipofilling after treatment of advanced disease and their recurrence rate was 35.5% (143/403). The eighth study in this series, analyzed 89 women treated for non-advanced disease and found no cancer recurrence during a mean follow-up longer than five years. Conclusion: Our experimental studies in vivo identified the oncogenic potential of native unmanipulated fat when exposed to a high-energy diet. However, this potential was not oberved in grafted fat or in its host microenvironment (including the ductal lobular cells) when the procedure of lipofilling was analyzed alone. Our experimental results are in accordance to clinical results reported in literature for breast lipofilling and to the clinical data identified in our systematic review for adipose tissue of pedicled omental flap. Thus, they sustain the oncological safety of fat grafting for breast reconstructionDoutoradoOncologia Ginecológica e MamáriaDoutor em Ciências da Saúd