Impact of pregabalin treatment on synaptic plasticity and glial reactivity during the course of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)

Orientador: Alexandre Leite Rodrigues de OliveiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A esclerose múltipla se caracteriza por gerar uma inflamação esmielinizantecrônica e de caráter autoimune no sistema nervoso central, gerando uma série desinais e sintomas clínicos. Um modelo experimental para estudo da esclerosemúltipla é a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Durante o curso da EAE, observa-se no SNC, perda de contatos sinápticos, bem como aumento da gliose reativa, envolvendo tanto astrócitos quanto células microgliais. Assim, a amenização dessas alterações, por tratamentos farmacológicos, pode ser útil no tratamento dos sintomas da EM. Neste sentido, o emprego da pregabalina, um ligante da proteína ?2-? associada a canais de cálcio voltagem-dependentes em neurônios, pode se constituir numa estratégia para o controle dos sintomas da doença. Assim, o presente estudo investigou o efeito da pregabalina sobre o curso da EAE, através da análise clínica de ratos Lewis imunizados com MBP e avaliação imunoistoquímica da medula espinal, utilizando marcadores para sinapses, astrogliose e reação microglial. Adicionalmente, através de RT-PCR, avaliou-se a expressão gênica de interleucinas pró e anti-inflamatórias, bem como a recuperação motora nos grupos placebo e tratado, foi avaliada pelo walking track test (CatWalk System). Os resultados demonstraram que o tratamento com pregabalina foi capaz de atrasar e amenizar os sinais clínicos e morfológicos da EAE, bem como reduzir a perda sináptica e a reação astroglial na medula espinal. Ainda, o tratamento resultou numa regulação positiva de genes anti-inflamatórios. De forma similar, a administração desse fármaco permitiu um mais rápido restabelecimento de parâmetros de marcha. Os resultados do presente estudo indicam que a pregabalina apresenta características neuroprotetoras e antiinflamatórias que refletem positivamente na amenização da doença, mostrando potencial para o uso clínico, em associação aos imunomoduladores atualmente empregadosAbstract: The multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease and neurodegenerative that affects young adults. It is characterized by generating a chronic demyelinating autoimmune inflammation in the central nervous system. An experimental model for the study of multiple sclerosis is the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), induced by immunization with antigenic proteins of myelin of the central nervous system, dissolved in adjuvants. The present study investigated the evolution of the disease in pregabalin treated animals up to the remission phase. The results demonstrated a delay on the onset of the disease with statistical differences at the 10th and the 16th day after immunization For the gait evaluation, the walking track test (CatWalk) was used to evaluate different parameters related to motor function. Although no difference between groups was obtained for the foot print pressure, the regularity index was improved post treatment, indicating a better motor coordination. The immunohistochemical analysis of synapse preservation and glial reactivity revealed that pregabalin treatment improved the overall morphology of the spinal cord. A preservation of circuits was depicted and astroglial reaction was downregulated during the course of the disease. RT-PCR data were in line with the immunolabeling observations and indicated a shift of the immune response towards an anti-inflammatory response. Overall, the present data indicate that pregabalin is efficient for reducing the seriousness of EAE, delaying its course as well as reducing synaptic loss and astroglial reactionMestradoClinica MedicaMestra em Clínica Médic