Relationship between oxidative stress, excretion of cisplatin and nephrotoxicity in patients with head and neck cancer treated with high-dose cisplatin and radiotherapy

Orientador: Patricia MorielDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A cisplatina (CDDP) é um agente antitumoral potente e citotóxico, indicado para o tratamento de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP), concomitante a radioterapia. Seu uso está limitado devido ao surgimento de intensos efeitos adversos, como exemplo a nefrotoxicidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar o estresse oxidativo antes e após a quimioterapia com CDDP (fase 1), e correlacioná-lo com a excreção de CDDP na urina (fase 2), avaliando a nefrotoxicidade. Foi realizado um estudo clínico observacional, longitudinal prospectivo, quantitativo, com amostragem consecutiva, realizado de agosto de 2011 a dezembro de 2013 no Hospital de Clínicas/UNICAMP. Foram incluídos sujeitos de ambos os sexos, entre 18 e 80 anos, com diagnóstico de CCECP, em seu primeiro dia (caso novo) no Ambulatório de Oncologia Clínica, que receberam como conduta terapêutica 3 ciclos de quimioterapia com altas doses de CDDP e radioterapia concomitante. Os sujeitos foram acompanhados pela equipe de farmácia clínica no dia do caso novo, em todos os retornos com a equipe médica (pré quimioterapia, após os 3 ciclos de quimioterapia), como também nos dias das quimioterapias. Foram investigados biomarcadores de estresse oxidativo (através dos testes de TBARS, FOX-2 e Nitrito) e excreção de CDDP (0-12, 12-24 e 24-48 horas após a quimioterapia), ambos na urina, como também a nefrotoxicidade (variação de creatinina, Cr e clearance de creatinina, ClCr). Para todas as análises considerou-se significativo p < 0,05. Na fase 1 (n = 33) os sujeitos apresentaram idade média de 55 anos, sendo a maioria homens, brancos, tabagistas e etilistas acentuados, com tumores localizados na faringe, e com pico de estresse oxidativo no período 0-12h após a administração de CDDP. A excreção de CDDP também apresentou maiores valores no período 0-12h, evidenciando uma relação entre eles. Pode-se observar que houve relação entre o período basal e 0-12h dos testes de FOX-2 e nitrito, demonstrando que após a administração de CDDP existe aumento do estresse oxidativo, porém este não se relaciona com os parâmetros de nefrotoxicidade. Na fase 2 (n= 95) os sujeitos apresentaram características semelhantes à fase 1, e não houve relação significativa entre estresse oxidativo, excreção de CDDP e parâmetros de nefrotoxicidade. Portanto este estudo sugere que existe o aumento de estresse nitrosativo e oxidativo após a administração de CDDP em pacientes com câncer de cabeça e pescoçoAbstract: Cisplatin (CDDP) is a potent cytotoxic and anticancer agent, indicated for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), concomitant radiotherapy. Its use is limited owing of severe side effects, mainly nephrotoxicity. The aim of this study was to evaluate oxidative stress before and after chemotherapy with CDDP (phase 1), and correlate it with urinary excretion (phase 2), and nephrotoxicity of CDDP. An observational clinical study, prospective longitudinal, and quantitative, with consecutive sampling during August 2011 to December 2013 at the Hospital de Clínicas/UNICAMP was performed. We included patients of both sexes, between 18 and 80 years, diagnosed with HNSCC, on his first day (new case) at the Clinical Oncology, who received a therapeutic conduct of 3 cycles of chemotherapy with high-dose cisplatin concomitant radiotherapy. The patients were followed up by clinical pharmacy staff in the new case and all returns with the medical team (pre chemotherapy, after 3 cycles of chemotherapy), and in the days of chemotherapy. Biomarkers of oxidative stress (using the TBARS test, FOX-2 and nitrite in urine) and excretion of CDDP (0-12, 12-24 and 24-48 hours after chemotherapy), both in urine, were investigated, as well as nephrotoxicity (creatinine variation, Cr and creatinine clearance, CrCl). A p value less than 0.05 were considered significant. In phase 1 (n = 33) patients had a mean age of 55 years, mostly white men, smokers and alcoholics accented with tumors located in the pharynx, and with a increased in oxidative stress in 0-12h after administration of CDDP. The excretion of CDDP also showed higher values during 0-12h, showing a relationship between them. It can be seen that there was a relationship between the baseline and the 0-12h of FOX-2 and nitrite test, indicating that after administration of CDDP there is increase in oxidative stress, but this is not related to the parameters of nephrotoxicity. In phase 2 (n = 95) patients showed characteristics similar to phase 1, and there was no significant relationship between oxidative stress parameters, excretion of CDDP, and nephrotoxicity. Therefore, this study suggests that there is an increase of nitrosative and oxidative stress after administration of cisplatin in patients with head and neck cancerMestradoCiencias BiomedicasMestra em Ciências Médica