Early changes of hypothalamic angiotensin II receptors in gestational protein-restriction : effects on water intake, blood pressure and renal sodium handling

Orientador: José Antonio Rocha GontijoTese (doutorado) - Universidade Estaual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O presente estudo avaliou a repercussão da restrição protéica gestacional sobre os receptores da Angiotensina II (AT1R e AT2R) no sistema nervoso central e seu impacto na programação da hipertensão arterial na vida adulta. Os resultados deste estudo demonstraram que o ambiente intrauterino inadequado, desencadeou nos animais do grupo hipoprotéico (LP), um baixo peso ao nascimento, uma expressão significativamente menor de receptores AT1R no extrato de tecido hipotalâmico aos 12 dias de idade e não significativa na 16a semana de vida quando comparados com os animais do grupo normoprotéico (NP). Inversamente, foi observado uma maior e significativa expressão de receptores AT2R no estrato total de hipotálamo de animais do grupo LP com 12 dias de vida, permanecendo nos animais com 16 semanas de vida, quando comparados ao grupo NP. Adicionalmente, observou-se a redução na resposta dipsogênica frente à administração Intracerebroventricular (i.c.v.) de Angiotensina II (AngII) nos animais LP em comparação com os animais do grupo NP. Estes resultados podem estar relacionados à expressão diminuída de vasopressina (AVP) hipotalâmico, demostrada aqui pela imunohistoquímica, na prole submetida à restrição protéica gestacional. A presente investigação também demonstrou uma menor expressão de receptores mineralocorticóide (MR) e glicocorticóide (GR) associada a uma elevação de propiomelanocortina (POMC) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), assim sugerindo uma participação de mineralocorticoides e glicocorticóides como resposta compensatória ao longo da vida para atenuar as alterações na fisiologia renal comprovadas pela queda acentuada na excreção fracional de sódio urinário (FENa+) nos animais do grupo LP sem ocorrer alteração na filtração glomerular estimada pelo clearance de creatinina (CCr). O Clearance de lítio demonstrou que esta excreção urinária aumentada foi devida à perda da capacidade reabsortiva do néfron proximal a despeito do aumento na reabsorção pós-proximal. Estes efeitos foram associados com um significativo aumento na pressão arterial no grupo LP, mas, o mecanismo exato destes fenómenos permanecem desconhecidosAbstract: Recent studies have shown that the central nervous system, during development, can be influenced by alterations in the intrauterine environment. This organizational phenomenon is termed 'early-life programming'. Here, in maternal protein-deprived offspring model, we focus on adult hypertension development, hypothalamic changes and renal function disorders as an outcome and confirm the hypothalamus as a structure in which there are early and permanent changes that underlie the developing hypertension. The present study shows that LP male pup body weight was significantly reduced when compared to that of NP pups. However, the body masses at 12-days-old and 16-wk-old were similar to observed in NP age-matched group. Furthermore, the immunoblotting analysis in the current study demonstrated a significantly decreased expression of type 1 AngII receptors in the entire hypothalamic tissue extract of LP rats at 12 days of age and unaltered expression in16-wk-old rats, compared to that observed in NP offspring. The unchanged AT1R expression by blotting in the whole hypothalamic extract of 16- wk LP rats may results of uneven expression of protein, revealed by immunohistochemistry, of different analyzed hypothalamic structures. Conversely, the expression of the type 2 AngII receptors in 12-days and 16-wk-old LP hypothalamus was significantly increased, when compared with the NP agematched group. The current data shows the influence of central AngII administration on spontaneous water consumption in a concentration-dependent fashion, but also demonstrated that the water intake response to graded AngII concentrations was strikingly attenuated in 16-wk-old LP, compared with agematched NP controls. These results may be related with decreased brain AVP expression showed in maternal protein-restricted offspring. The present investigation also shows an early and pronounced decrease in fractional urinary sodium excretion in maternal protein-restricted offspring. It also shows a decreased central expression of MR and GR associated, reciprocally, with enhanced immunoreactivity to POMC e ACTH. The decreased FENa was accompanied by a fall in FEPNa and occurred despite unchanged CCr and an enhanced FEPPNa. All these effects was associated with a significant enhance in arterial blood pressure in the LP group but, the precise mechanism of these phenomena remains unknownDoutoradoBiologia Estrutural, Celular, Molecular e do DesenvolvimentoDoutor em Ciência