Profile of genetic susceptibility to the development of medullary thyroid carcinoma

Orientadores: Laura Sterian Ward, Janete CeruttiDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Polimorfismos de genes baixa penetrância têm sido consistentemente associados com a suscetibilidade a uma série de tumores humanos, incluindo o câncer de tireóide. A fim de determinar seu papel no carcinoma medular de tireóide (CMT), foi utilizado o método TaqMan® SNP Genotyping em 138 pacientes com CMTH, 47 pacientes com CMT-s e um grupo controle de 578 indivíduos para genotipagem dos polimorfismos CYP1A2*F (rs762551), CYP1A1m1 (rs4646903), NAT2 C282T (rs1041983), GSTP1 codon 105 (rs1695), TP53 codon 72 (rs1042522). Este estudo demonstrou uma associação entre a presença de alelos polimórficos de CYP1A2*F, GSTP1 e NAT2 e o desenvolvimento de CMTH. A herança do alelo C em homozigose do gene CYP1A 2*F influencia o desenvolvimento de CMTH em mais de 2 vezes. Pacientes que apresentaram o alelo T em homozigose para o gene NAT2 possuem uma probabilidade 3 vezes maior para o desenvolvimento de CMTH e os indivíduos que herdaram o alelo G do gene GSTP1 em homozigose apresentam maior probabilidade de desenvolvimento de CMTH. Uma análise estatística de regressão logística, ajustada para sexo, idade, etnia, tabagismo e os genes CYP1A*F, CYP1A1m1, NAT, GSTP1 e TP53 para os pacientes com CMTH demonstrou que, quando considerado o tamanho do tumor como estimativa de agressividade, o sexo masculino apresentou-se como fator de proteção ao aumento do tamanho do tumor (OR=0,12; p=0,0072). Considerando a recidiva local como estimativa de agressividade, o genótipo alterado do gene GSTP1 apresentou-se como fator de risco para presença de recidiva local (OR=1,17; p=0,035). A análise de regressão logística mostrou que a herança do genótipo C/C dos genes NAT2 (OR=3,87; IC95%=2,11-7,10; p=2,2x10-5) e TP53 (OR=3,87 IC95%=1,78-6,10; p=2,8x10-4) aumentou o risco de CMT-s. Uma análise de regressão indicou que o genótipo C/C do gene TP53 contribui com 8,07% do risco CMT-s. Não foi possível identificar qualquer relação entre os polimorfismos de NAT2 e TP53, sugerindo que são fatores independentes de risco para o CMT-s. Em conclusão, foi demonstrado que os genes de detoxificação e genes de apoptose e controle do ciclo celular estão envolvidos na suscetibilidade ao desenvolvimento de CMT-s e CMTH e podem modular a suscetibilidade à doençaAbstract: Polymorphisms in low penetrance genes have been consistently associated with susceptibility to a variety of human tumors, including thyroid cancer. In order to determine its role in medullary thyroid carcinoma (MTC) TaqMan® SNP Genotyping method was used in 138 patients with HMTC, 47 patients with MTC-s and a control group of 578 for genotyping of polymorphisms CYP1A2*F (rs762551), CYP1A1m1 (rs4646903), NAT2 C282T (rs1041983), GSTP1 codon 105 (rs1695) and TP53 codon 72 (rs1042522). This study demonstrated an association between the presence of polymorphic alleles of CYP1A2 F, GSTP1 and NAT2 and the development of HMTC. The legacy of the C allele in homozygous CYP1A2*F gene influences the development of CMTH in more than two times. Patients who had the T allele in homozygous for the NAT2 gene have a three times more likely to develop HMTC and individuals who have inherited the G allele of GSTP1 gene in homozygous are more likely to develop CMTH. A statistical analysis of logistic regression, adjusted for sex, age, ethnicity, smoking and genes CYP1A*F, CYP1A1m1, NAT, GSTP1, and TP53, in patients with HMTC, showed that, when considering the size of the tumor as an estimate of aggression, sex male presented himself as a protective factor to the increase in tumor size (OR=0.12; p=0.0072). Considering the estimate of local recurrence and aggressiveness, the altered gene GSTP1 genotype appeared as a risk factor for presence of local recurrence (OR=1.17; p=0.035). The logistic regression analysis showed that the genotypes of the NAT2 gene C/C (OR=3.87; 95%CI=2.11-7.10, p=2.2x10-5) and TP53 C/C (OR=3.87; 95%CI=1.78-6.10; p=2.8x10-4) inheritance increased the risk of sporadic MTC. A regression analysis showed that genotype C/C TP53 gene accounts for 8.07% of sporadic MTC risk. In addition, there was no association between the investigated genes and clinical or pathological features of aggressiveness of the tumors or the outcome of MTC patients. In conclusion, we demonstrated that detoxification genes and apoptotic and cell-cycle control genes are involved in the susceptibility of MTC-s and HMTC and may modulate the susceptibility to the diseaseMestradoCiencias BasicasMestre em Clinica Medic