Platinum analog associated to camptothecin versus platinum analog associated to etoposide as first-line chemotherapy for small cell lung cancer extensive disease : systematic review and meta-analysis

Orientadores: André Deeke Sasse, Carmen Silvia Passos LimaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: a superioridade de regimes baseados em camptotecinas sobre os regimes baseados em etoposidio para câncer de pulmão de células pequenas, doença extensa, (CPCP-DE) e assunto amplamente debatido com achados contraditórios nos estudos randomizados que compararam estas combinações. Variações farmacogenomicas entre etnias surgiram como hipótese para justificar estas diferenças. Com objetivo de elucidar esta duvida e mensurar a extensão de um eventual beneficio, realizamos uma revisão sistemática e metalize. Métodos: Revisão sistemática da literatura com metanalise. Foram elegíveis estudos randomizados controlados que comparassem o uso de análogo de platina associado ou a camptotecina (irinotecano ou topotecana) ou ao etoposidio como tratamento de primeira linha para CPCP-DE. Buscamos estes estudos nas bases PubMed, EMBASE, CENTRAL, LILACS e nos sítios eletrônicos dos congressos da ASCO, ESMO, ECCO e IASLC. As avaliações de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão mediana (SLP) foram apresentadas como hazard ratio (HR) enquanto a taxa de resposta tumoral (RT), toxicidades graves e sobrevida global em um e dois anos foram expressas através de odds ratio (OR). Os intervalos de confiança de 95% foram calculados para cada desfecho. A metalize utilizou método de efeitos randomicos, sendo a heterogeneidade entre estudos expressa através do índice de heterogeneidade I². Avaliação de subgrupos conforme origem geográfica dos estudos foi realizada e o teste de interação foi utilizado para identificar eventuais diferenças. Irinotecano-platina (IP) e topotecana-platina (TP) foram avaliados separadamente. Resultados: 615 referencias foram avaliadas, sendo selecionados nove estudos (3527 pacientes). Dois estudos compararam TP versus EP enquanto sete compararam IP versus EP. A metanalise demonstrou que IP e capaz de aumentar a sobrevida global (1965 pacientes, HR = 0,87; 95% CI 0,80-0,95; P=0,002; I²=0%) e sobrevida global em um ano (HR = 0,74; IC95% 0,60-0,91; P = 0,004; I² = 14%), sem contudo, aumentar claramente a sobrevida livre de progressão, ou resposta tumoral. IP levou a maior incidência de toxicidades gastrointestinais e menos hematológicas. A avaliação de subgrupos conforme origem geográfica não identificou diferença na extensão de beneficio em sobrevida global e em um ano (interação ocidente versus oriente P = 0,34 e P = 0,08 respectivamente) com IP. Na analise de sobrevida global em dois anos, IP e superior a EP em pacientes europeus e asiáticos, sem contudo trazer ganho para pacientes da América do Norte (OR 1,05; IC95% 0,65-1,69; P = 0,85; interação América do Norte versus Europa, P = 0,009; interação América do Norte versus Ásia, P = 0,02). IP aumenta a sobrevida livre de progressão para pacientes orientais (HR = 0,61; IC95% 0,45 - 0,84; P = 0,01) sem ter impacto nos pacientes ocidentais (HR = 0,96; IC95% 0,82 - 1,13; P = 0,65%) com diferença estatisticamente significativa entre estes dois grupos (interação ocidente versus oriente, P = 0,03). O teste de interação não identificou impacto em taxa de resposta tumoral ao esquema IP conforme a origem geográfica (interação ocidente versus oriente P = 0,07). Nas diversas toxicidades avaliadas, não houve diferença entre pacientes ocidentais e orientais. A metanalise de TP versus EP não foi possível devido a heterogeneidade em todos os desfechos avaliados. Conclusão: O presente estudo confirma que IP aumenta sobrevida global tanto para pacientes ocidentais quanto orientais. A sobrevida livre de progressão sob o regime IP e a sobrevida global em dois anos parecem diferir conforme a origem geográfica, enquanto a taxa de resposta e tolerância não. IP pode ser considerado um novo padrão terapêutico para CPCP-DE em todo o globo, com diferenças regionais que merecem avaliação mais profundaAbstract: Background: Superiority of camptothecin regimens over etoposide - both combined with platinum analogs - in extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) has been extensively debated, with contradictory results in randomized trials worldwide. Ethnic and pharmacogenomical issues were hypothesized as major causes for these divergent findings. A systematic review was sought to elucidate this confounding scenario. Methods: Randomized controlled trials comparing first-line camptothecin (either irinotecan or topotecan)-platinum doublets (CP) versus etoposide-platinum doublets (EP) in ED-SCLC patients were searched in PubMed, EMBASE, and CENTRAL databases, ESMO, ASCO, and IASLC meeting proceedings. Meta-analyses were performed using random-effects model. Overall survival (OS) and Progression Free survival (PFS) were pooled as hazard ratio (HR), whereas response rate and toxicity were computed as odds ratio (OR). Pertinent 95% confidence intervals (CI) were calculated for all outcomes. Heterogeneity was measured by I². Subgroup analyses were undertaken comparing the geographical area of study and interaction tests were used to evaluate any existing differences found among subgroups. Irinotecanplatinum (IP) and topotecan-platinum (TP) trials were evaluated separately. Results: Nine studies (3527 patients) were included. IP improved median OS (1965 patients; HR = 0.87; 95% CI 0.80- 0.95; P=0.002; I²=0%) and one year OS (HR = 0.74; IC95% 0.60-0.91; P = 0.004; I² = 14%). PFS meta-analysis of IP versus EP was not feasible due to impending heterogeneity (I²=80%), as response rate meta-analysis (I²=56%; absolute response rates: IP = 52%, EP = 50%). There was more severe gastrointestinal toxicity with IP than EP, but less hematological toxicity. The median, and the one year OS analyses according to geographical area demonstrated that eastern and western patients experienced similar benefit from IP (interaction test Western trials versus Eastern trial, P=0.34 and P=0.08 respectively); however the two year OS analysis according to continental origin stated that European and Asian patients derived benefit from IP, whereas North Americans did not (interaction North America versus Europe, P = 0.009; North America versus Asia, P = 0.02). IP improved progression free survival in the Eastern trial (HR = 0.61; CI95% 0.45 - 0.84; P = 0.01), while it had no impact in Western trials (HR = 0.90; CI95% 0.78 - 1.03; P = 0.13; I² = 24%) with difference according to geographical origin (interaction test Western versus Eastern trials, P = 0.03). There was no identifiable difference in response rate to IP due to trial origin (interaction test, P = 0.07). In all toxicity sought, there was no suggestion of different toxicity according to trial origin. The metaanalysis of TP was not reliable due to impending heterogeneity in all outcomes. Conclusion: The present meta-analysis demonstrated that IP improved median and one year OS for both Western and Eastern patients. The activity of IP in terms of PFS and two year OS may be subject of geographical origin of patients ,while IP tolerance seemed to be stable. The present findings corroborate the role of IP as a new standard of care for SCLC-ED worldwide, with regional differences that merit further appraisalDoutoradoClinica MedicaDoutor em Clínica Médic