Effect of on phenyl pyrazolones derivatives on gastric emptying of liquid emptying in rats

Orientador: Edgard Ferro CollaresTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O esvaziamento gástrico (EG) é um processo de transferência do conteúdo gástrico para o intestino delgado, resultante da ação de mecanismos inibidores e estimuladores que controlam a atividade motora do estômago, piloro e duodeno. A dipirona, um derivado da fenilpirazolona, por via intravenosa (iv) e intra-cérebro-ventricular (icv), em ratos, retarda o esvaziamento gástrico (EG) de uma refeição líquida (salina). Quando administrada por via iv, o fenômeno foi abolido pela vagotomia sub-diafragmática e lesão eletrolítica do núcleo para-ventricular do hipotálamo. Em observação adicional, foi demonstrado que este efeito foi bloqueado pela injeção icv de baclofen, um agonista de receptores GABAB. O derivado fenilpirazolônico antipirina injetado iv também retarda o EG de líquido e este efeito foi reduzido significativamente pela vagotomia sub-diafragmática e abolido pela injeção icv de baclofen. Adicionalmente, demonstramos que a administração iv de 4-aminoantipirina (um metabólito da dipirona) diminui o EG de líquido em ratos e, da mesma forma que com a antipirina, foi reduzido significativamente pela vagotomia sub-diafragmática e abolido pela injeção icv de baclofen. Em situações em que há alteração no EG, a participação do estômago no processo pode ser inferida através da determinação in vivo do volume e da complacência gástrica, como indicadores do tônus gástrico. O tônus desta região é resultado, em grande parte, da atividade do nervo vago. Demonstramos que, para as condições de estudo as três drogas aumentam a complacência gástrica. O conjunto destes estudos sugere a participação do sistema nervoso central (SNC) e do nervo vago no fenômeno de retardo do EG induzido por estas drogas. Como somente a dipirona induziu o mesmo efeito quando administrada icv e o retardo do EG induzido pelas três drogas iv foi abolido pela vagotomia sub-diafragmática, em continuidade especulamos que o estímulo inibitório do EG, quando da administração por via iv, chegue ao SNC através de vias aferentes. A capsaicina é uma neurotoxina que administrada a ratos recém nascidos resulta em degeneração irreversível da maioria dos neurônios aferentes periféricos com axônios não mielinizados (fibras C) e de uma minoria de fibras escassamente mielinizadas (fibras A?). Constatamos que a administração desta neurotoxina, no período neonatal, a ratos, aboliu o efeito destas três drogas administradas iv, mas não da dipirona icv, sugerindo a participação das vias aferentes no fenômeno e de que o mecanismo (ou mecanismos) envolvido no efeito da administração dipirona no SNC difere daquele quando a droga é administrada iv. Embora os estudos relacionados ao efeito dos derivados fenilpirazolônicos sobre o EG, indicarem a participação do nervo vago no fenômeno, sabe-se que os efeitos do sistema nervoso simpático e parassimpático sobre os sistemas podem ser sinérgicos, exclusivos e até mesmo concomitantes. O sistema nervoso simpático, que tem efeito inibitório sobre o EG, libera norepinefrina nas terminações pós-ganglionares. Foram identificados subtipos de "alfa"- e ß-adrenoceptores em diferentes níveis do trato gastrointestinal que podem ter participação importante no controle da motricidade gástrica. Há evidências que neurônios aferentes e eferentes do nervo vago possuam beta-adrenoceptores, sendo que o subtipo ß2-adrenoceptor parece ser o predominante. Avaliando a participação do sistema adrenérgico no retardo do EG, os resultados do estudo sugerem: 1) que a simpatectomia química ou o pré-tratamento com propranolol (antagonista não seletivo ß-adrenérgico) aboliram o efeito da dipirona e antipirina e reduziram o da 4-aminoantipirina sobre o EG; 2) como pouco provável que retardo do EG induzido por estas drogas ocorra por ativação de "alfa"1-, "alfa"2-, ß1- , ß2- e ß3-adrenoceptores periféricos. Estes últimos resultados aventam a possibilidade que no efeito destas drogas haja envolvimento da ativação de receptores ß1- e/ou ß2-adrenérgicos no SNC e, que o mesmo, não ocorra em grande parte do efeito da 4-aminoantipirinaAbstract: Gastric emptying (GE) is the process of transfer of the gastric contents to small intestine, as result of inhibitory and stimulatory mechanisms that control the stomach, pylorus and duodenum motor activity. Dipyrone, a phenylpyrazole derivative, administrated intravenously (iv) and intracerebroventricularly (icv), in rats, slows the gastric emptying (GE) of a liquid meal (saline). When administrated iv, this phenomenon was abolished by sub-diaphragm vagotomy and electrolytic lesion of the hypothalamus paraventricular nucleus. In an additional study, it was demonstrated that this effect was blocked by icv injection of baclofen, a GABAB receptor agonist. The phenylpyrazole derivative antipyrine when injected by iv slows the GE of liquid also, and this effect was significantly decreased by sub-diaphragm vagotomy and abolished by bacloflen icv injection. Moreover, we demonstrated that the 4-aminoantipyrine (a dipyrone metabolite) administration iv decrease the GE of liquids in rats and as antipyrine, it was significantly reduced by subdiaphragm vagotomy and abolished by bacloflen icv injection. When happen alterations on GE, the stomach activity in this process can be inferred by in vivo determination of gastric volume and complacency, as indicators of gastric tone. The tone of this region is a result, mostly, of vagus nerve activity. We showed that in our studies conditions, the three drugs increased gastric complacence. Putting these results together we suggested the action of central nervous system (CNS) and vagus nerve in the GE retardation induced by these drugs. Taking into account that only dipyrone induced the same effect when administrated icv and that GE retardation induced by the three drugs was abolished by sub-diaphragm vagotomy, we speculated whether the GE inhibitory stimulus, when the drugs were administrated iv, reach the CNS through afferent pathway. The capsaicin is a neurotoxin which when administrated to new born rats, results in irreversible degeneration of the most part of peripheral afferent neurons with unmyelinated axons (fiber C) and a minority of thinly myelinated fibers (fiber A"sigma"). Our studies showed that the administration of this neurotoxin, during neonatal period, nullify the effect of these three drugs when administrated by iv, but didn't when dipyrone was gave by icv, what suggests the role of afferent pathways in this phenomenon and that the mechanism (or mechanisms) involved in the effect of dipyrone administration on CNS id different when the drug is administrated by iv. Although the studies related to phenylpyrazole derivative effects on the GE indicated the action of vagus nerve on this phenomenon, we know that the effects of sympathetic and parasympathetic system on the systems can be synergics, exclusives and to concomitant. The sympathetic nervous system, which has inhibitory effect on the GE, releases norepinephrine in the postganglionic endings. It was identified subtypes of "alfa"- and ß- adrenoreceptors in different sites in gastrointestinal tract that may have important roles in the control of gastric motor. It's evidences that afferent and efferent neurons of vagus nerve have beta-adrenoreceptors and the subtype ß2-adrenoreceptor seems to be the predominant. Evaluating the participation of adrenergic system on the GE retardation, the results of our study suggest: 1) the chemistry sympathectomy or the early treatment with propanolol (ß-adrenergic non selective antagonist) abolished the effect of dipyrone and antipyrine and reduced the effect of 4-aminoantipyrine on the GE; 2) it's almost unlikely that the slow GE induce by these drugs occur by activation of "alfa"1-, "alfa"2-, ß1- , ß2- e ß3- peripherics adrenoreceptors. The last results suggest the possibility that in this drugs effects have involvement of receptor ß1- and/or ß2-adrenergics activation on the CNS and that this don't occur at mostly of 4-aminoantipyrine effectDoutoradoDoutor em Farmacologi