Influence of polymorphisms of genes IL1B-511C/T, IL1B+3953C/T, IL1RN VNTR, TNF-308G/A and IL6-174G/C in oral mucositis after hematopoietic stem cells transplantation

Orientadores: Jacks Jorge Junior, Maria Elvira Pizzigatti CorreaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: A mucosite oral é uma complicação comum do transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH) e está associada à citotoxicidade das drogas utilizadas durante o regime de condicionamento. Os efeitos debilitantes da mucosite podem causar aumento da morbidade, aumento do risco de infecções sistêmicas e queda de qualidade de vida dos pacientes durante o período imediato pós-condicionamento. Os mecanismos envolvidos na fisiopatologia da mucosite oral são complexos e ainda não foram completamente elucidados. É conhecido o papel da IL-1, IL-6 e do TNF na etiopatogenia da mucosite, como parte do grupo de agentes desencadeadores do processo inflamatório, iniciado pela liberação de radicais livres originados a partir da citotoxicidade das drogas quimioterápicas utilizadas nos esquemas de condicionamento. Variações genotípicas, como polimorfismos, podem contribuir na suscetibilidade individual aos efeitos secundários do tratamento antineoplásico. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar retrospectivamente a influência dos polimorfismos IL1B-511C/T, IL1B+3953C/T, IL1RN VNTR íntron 2, TNF-308G/A e IL6-174G/C na mucosite oral, situação final e sobrevida pós-TCTH. A análise dos polimorfismos foi realizada através de reações de PCR utilizando DNA genômico obtido de amostras de sangue periférico de 55 pacientes submetidos ao transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico e autólogo. Os resultados demonstraram correlação entre o polimorfismo no gene IL1B+3953C/T e a gravidade da mucosite oral. Os pacientes que expressaram os genótipos IL1B+3953TT e IL1B+3953CT, desenvolveram mucosite oral grave. Ao avaliar apenas os pacientes submetidos ao TCTH alogênico, essa relação foi mantida, contudo, não foi estatisticamente significante. Os resultados também revelaram que pacientes com mucosite oral grave apresentavam menor sobrevida pós-transplante e maior mortalidade em relação aos pacientes com mucosite leve a moderada. Adicionalmente, os resultados deste estudo demonstraram que a presença dos genótipos IL1B+3953TT e IL1B+3953CT, associados com mucosite oral grave também estavam relacionados com maior mortalidade e menor sobrevida global pós-TCTH. Concluindo, os resultados deste trabalho demonstraram a correlação do polimorfismo no gene IL1B+3953C/T com a gravidade da mucosite oral, situação final e sobrevida pós-TCTHAbstract: Mucositis is a frequent complication of high-dose chemoradiotherapy regimens commonly used as conditioning therapy before hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The debilitanting effects of mucositis can result in impair quality of life and increase the risk of sepsis in patients submitted to HSCT. The mechanisms involved in the pathobiology of oral mucositis are complex and has not been fully elucidated. Its well known the role of IL-1, IL-6 and TNF in pathogenesis of mucositis, as part of the group of agents triggering the inflammatory process, initiated by free radicals arising from the toxicity of chemotherapy drugs used in conditioning regimens. Genotypic variations, such as polymorphisms, can contribute to individual susceptibility to side effects of anticancer treatment. Thus, the goal of this study was to evaluate retrospectively the influence of polymorphisms IL1B-511C/T, IL1B+3953C/T, IL1RN VNTR, TNF- 308G/A e IL6-174G/C in oral mucositis and survival post-HSCT. The analysis of polymorphisms was performed by PCR reactions using genomic DNA extracted from peripheral blood samples from 55 patients undergoing autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The results showed a significant correlation between IL1B+3953C/T polymorphism and severity of oral mucositis. Patients who expressed the genotypes IL1B+3953TT and IL1B+3853CT, developed severe oral mucositis. When only the patients undergoing allogeneic HSCT were evaluated, this relationship was maintained, although not statistically significant. The results also reveled that patients with severe oral mucositis had a lower overall survival after transplantation and increased mortality compared to patients with mild to moderate mucositis. This study showed an association between IL1B+3953TT and IL1B+3953CT genotypes and higher mortality and lower overall survival after HSCT. In conclusion, our results demonstrated the correlation of IL1B+3953C/T polymorphism with oral mucositis severity and survival after HSCTDoutoradoEstomatologiaDoutor em Estomatopatologi