Thymic cells and cytokines alterations in different kind of thymus atrophy

Orientador: Liana Verinaud, Dea Maria Serra Villa-VerdeTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O timo é o órgão linfóide primário onde os precursores de células T, chamados de timócitos, sofrem processos de diferenciação, seleção e proliferação. Todos estes processos são seqüencialmente dependentes de distintos microambientes no interior do órgão delimitados morfológica e fenotipicamente. Por isso a manutenção do microambiente é essencial para a funcionalidade do órgão. Recentemente, o timo tem sido visto como um órgão alvo de diversas infecções e patologias. No presente trabalho, foi avaliado o comprometimento do timo em três diferentes modelos experimentais capazes de induzir sua atrofia, a saber, infecção experimental pelo fungo P. brasiliensis, infecção experimental por Plasmodium berghei e diabetes induzida quimicamente. Foram avaliadas as subpopulações celulares tímicas, a expressão de citocinas essenciais à maturação dos timócitos e o possível papel do hormônio leptina no estabelecimento e manutenção da atrofia tímica. Sucintamente, os resultados demonstraram que nos três modelos, houve diminuição de celularidade com alterações significativas na freqüência dos subtipos de timócitos, principalmente queda de DP, e menor número de TNCs/animal . No modelo de diabetes além destas alterações, foi detectado a queda dos níveis de leptina, aparentemente, devido á queda da insulina. No modelo de PCM, não houve alteração nos níveis de leptina, entretanto, houve queda na expressão gênica de IL-7 e TGF-ß, fatores timo-estimulantes e inibição da capacidade migratória. Em animais infectados pelo P. berghei, houve queda de leptina e queda na expressão dos genes específicos para IL-7 e TGF-ß, além de aumento na atividade de migração Mediante os dados obtidos em cada modelo, sugere-se que no caso do modelo de PCM a atrofia de grau leve que foi observada deve-se à perda de células por diminuição da expressão das citocinas timo-estimulantes. Em malária acredita-se que a intensa atrofia ocorra por perda da região cortical devido, à queda na expressão das citocinas IL-7, TGF-ß e nos níveis séricos de leptina. Na diabetes induzida, o grau intermediário de atrofia pode ser correlacionado apenas à queda dos níveis séricos de leptina.Abstract: The thymus is the primary lymphoid organ in which T cell precursors, called thymocytes, undergo processes of differentiation, selection, and proliferation. All these processes are sequentially dependent on distinct thymic microenvironments, which in turn, are delimited morphologically and phenotypically. For these reasons, the maintenance of this microenvironment is crucial for thymus functionality. Recently, the thymus has been seen an organ targeted by several infections and pathologies. In this study, we evaluated thymus compromise under three experimental models capable of inducing atrophy, as follows: (1) experimental infection by the fungus Paracoccidioides brasiliensis (PCM), (2) experimental infection by Plasmodium berghei, and (3) chemically-induced diabetes. We evaluated subpopulations of thymic cells, the expression of cytokines that are essential to thymocyte maturation, and the possible role of the leptin hormone in the establishment of thymic atrophy. Briefly, the results showed that in all three models there was a decrease of cellularity along with significant alterations in the frequency of each thymocyte subtype, especially a decrease in DP, and lower numbers of TNCs per animal. In the diabetes model, besides these alterations, we detected a decrease in leptin levels, apparently related to the insulin drop. In the PCM model, there were no alterations in leptin levels. However, we observed a drop in the expression of IL-7 and TGF- ß, both thymus-stimulant factors, as well as an inhibition of migratory ability. In P. berghei-infected animals there was a drop in leptin as well as in the expression of IL-7 and TGF- ß genes; besides an increase in migration activity. According to the data obtained within each model, we suggest that for the PCM model, the low degree of observed atrophy is a consequence of the loss of cells due to a drop in thymus-stimulant cytokine expression. In malaria, the intense atrophy happens due to the loss of the cortex region, generated by the drop in the expression of IL-7 cytokines, TGF- ß, and seric levels of leptin. As for the induced diabetes, the intermediate degree of atrophy can be correlated only to the drop in seric levels of leptin.DoutoradoImunologiaDoutor em Genetica e Biologia Molecula