Longitudinal study in patients with Machado-Joseph disease : clinical and neuroimaging correlation

Orientadores: Fernando Cendes, Iscia Lopes CendesTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelar do tipo 3 (MJD/SCA3) é uma ataxia autossômica dominante resultante de uma expansão de tripletos CAG no gene MDJ1 localizado no cromossomo 14q. Clinicamente ela se caracteriza por ataxia cerebelar, neuropatia periférica, síndrome piramidal e extrapiramidal e oftalmoplegia. A idade de início é variável e se correlaciona inversamente com o tamanho da expansão CAG. Pacientes com início de sintomas precoce tendem a apresentar quadro clínico mais severo, e fenômeno de antecipação foi descrito nestes pacientes. MJD/SCA3 é progressiva e não há tratamento específico. Os objetivos deste trabalho foram: 1) Avaliar de forma prospectiva um número significativo de pacientes com MJD, através de questionários padronizados e escalas validadas para o estudo de pacientes com ataxia; 2) Avaliar os atuais instrumentos de avaliação clínica em MJD; 3)Avaliar de forma prospectiva as alterações de neuroimagem apresentadas em MJD, correlacionando-as com marcadores genéticos e manifestações clínicas. Os pacientes foram avaliados de forma sistemática através de ficha clínica padronizada, exame neurológico, escalas ICARS (International cooperative ataxia rating scale) e UMSARS (Unified Multiple System Atrophy Rating Scale), e exame de ressonância magnética do crânio (RM). Em trinta pacientes fomos capazes de repetir a RM após um intervalo aproximado de 12 meses. Inicialmente, investigamos se as escalas ICARS e UMSARS seriam adequadas para a avaliação clínica destes pacientes. Ambas as escalas (ICARS e UMSARS) apresentaram consistência interna adequada com escores a >0.90. No entanto, o subescore oculomotor (ICARS) obteve a=0.08. Coeficiente de correlação intraclasse foi de 0.94 para a ICARS, 0.96 para UMSARS-I, 0.97 para UMSARS-II e 0.94 para UMSARS-IV ("global disability score" (GDS)). Houve uma correlação quase perfeita entre os escores da ICARS e UMARS-II. Houve claramente uma interferência de sintomas que não a ataxia, notadamente distonia, nos escores totais de ambas as escalas. Além disso, o escore total ICARS demonstrou ser sensível a mudança após um período de um ano, mostrando a validade da escala na avaliação longitudinal dos pacientes. Como este projeto estava inserido em um projeto maior, envolvendo avaliação de sintomas não motores, entrevistamos 52 pacientes através de um questionário padronizado de sono e escala Epworth. Destes, 23 apresentaram escores na escala Epworth acima de 10, sugerindo sonolência diurna excessiva. Um achado interessante foi a alta freqüência de pacientes com insônia (19 pacientes), além de onze pacientes com sintomas sugestivos de síndrome das pernas inquietas, e oito com sintomas sugestivos de distúrbio do sono REM (RBD). Dezesseis pacientes utilizavam algum tipo de medicação indutora do sono. A avaliação de neuroimagem envolveu diferentes técnicas de análise. O passo inicial foi a avaliação visual das imagens adquiridas na RM. Observamos atrofia cerebelar em 28 pacientes; atrofia de ponte em 20 e de bulbo em 19; alargamento do 4o ventrículo em 17 e atrofia dos pedúnculos cerebelares em 12. Atrofia cortical difusa leve foi observada em 12 pacientes, enquanto em seis ela estava restrita aos lobos frontais. Doze pacientes apresentaram áreas de lesões hiperintensas não-específicas na substância branca. O segundo passo foi a análise de espectroscopia (MRS). Em um primeiro momento utilizamos a mensuração manual dos picos de metabólitos (NAA, Cr, Cho) e comparamos a razão;NAA/Cr e Cho/Cr do grupo de pacientes com um grupo controle. Nós observamos valores menores de NAA/Cr em MJD quando comparados com controles (1.63+/-0.41 (1.15-2.76) versus 1.9?+/-0.51 (1.50-2.92); U test =219.000; p 0.90. However, the oculomotor subscore (ICARS) obtained a = 0.08. Intraclass correlation coefficient was 0.94 for ICARS, 0.96 for UMSARS-I-II UMSARS to 0.97 and 0.94 for UMSARS-IV ("global disability score" (GDS)). There was an almost perfect correlation between the scores of ICARS and UMARS-II. There was clearly an interference of symptoms other than ataxia in total scores of both scales. Especially patients with dystonia, regardless of clinical subtype, showed the highest scores. Moreover, the total ICARS score showed to be sensitive to change after a period of one year, demonstrating the validity of the scale in the longitudinal evaluation of patients. As this project was inserted into a larger project, involving the evaluation of non-motor symptoms, we evaluated 52 patients for the presence of sleep related complains. We interviewed all patients through a standardized sleep questionnaire and performed the Epworth Sleepiness Scale (ESS). Of these, 23 had ESS scores above 10, suggesting excessive daytime sleepiness. An interesting finding was the high frequency of patients with insomnia (19 patients). We also observed eleven patients with symptoms suggestive of restless legs syndrome, and eight with symptoms suggestive of REM behavior disorder (RBD). Sixteen patients used some kind of sleep inducing medication. The neuroimaging evaluation involved different analysis techniques. The initial step was the visual evaluation of the MRI sequences. We observed cerebellar atrophy in 28 patients; atrophy of the pons in 20 and atrophy of the medulla in 19; enlargement of the 4th ventricle in 17 and atrophy of the cerebellar peduncles on 12. Mild diffuse cortical atrophy was observed in 12 patients, while in six it was restricted to the frontal lobes. Twelve patients had areas of non-specific hyperintense lesions in the deep white matter. The second step was the analysis of the spectroscopy (MRS) data. We performed manual measurements of the peak area for NAA, Cr and Cho and compared NAA/Cr and Cho/Cr ratios between patients and control groups. We observed lower values of NAA / Cr in MJD when compared to controls (1.63 +/-0.41 (1.15-2.76) vs. 1.97+/-0.51 (1.50-2.92); U test = 219,000, p <0.001). The values of NAA/Cr did not correlate with any clinical variable or CAG repeat size. Due to the difference in age between controls and patients, we performed in a blinded fashion, a pairing between both groups, which resulted in a group of 15 patients and 15 controls. In this subgroup, the differences between NAA/Cr remained (U test = 44,000, p = 0.004). However, a difference between the levels of Cho/Cr was also found (0.86 + / -0.14 (0.71-1.15) and 0.98 + / -0.14 (0.78-1.23); U test = 53,000, p = 0014). Voxel-based morphometry (VBM) analysis occurred in two stages. At first, we compared patients to a control group. In the second analysis, we compare paired images of each patient with an approximate average interval of 12 months. We observed significant grey matter atrophy (p<0.01) at: frontal lobes (precentral, inferior, superior, middle frontal gyrus); parietal lobes (postcentral, inferior, superior, angular, supramarginal gyrus); middle temporal gyrus; cingulate gyrus; putamen. White matter atrophy was restricted to the cerebellum. Multiple areas showed an inverse correlation with CAG, age, age of onset and duration of illness. The longitudinal analysis, however, did not show a significant progression of brain pathology; possibly due to floor effect or the short follow-up interval. In order to confirm the VBM findings, we use a software for semi-automatic MRS analysis to compare MRS results from the first and second MRS failed to demonstrate a significant change in this interval. At last, we performed a comparative study between thalamic grey matter density and thalamic volume between patients and controls. There was a significant difference between grey matter density in patients (130.359 +/-16.758) and controls (153.193 +/- 23.599; p<0.001); as well as thalamic volumes (7862.5+/- 712.5 mm3 versus 8592.3+/-712.5 mm3; p