Renal inflammation and oxidative stree in spontaneously hypertensive rats before development of hypertension and in early diabetes

Orientador: Jose Butori Lopes de FariaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes mellitus (DM) freqüentementecoexistem em humanos e constituem uma importante causa de nefropatia e de doença renal terminal. Tanto a HAS quanto o DM podem induzir a inflamação renal e o estresse oxidativo, os quais estão implicadosna patogênese da nefropatia. HAS, inflamação renal e estresse oxidativo são eventos altamente interdependentes; e na presença do DM a complexidade deste relacionamento aumenta. Na presente série de estudos nos propusemos investigar a relação entre HAS, inflamação renal e estresse oxidativo na ausência ou presença de DM em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), um modelo aceito como representativo da HA primária ou essencial. Os estudos foram descritos nos seguintes artigos publicados(ou aceitos): Artigo I: Neste artigo, identificamos a anormalidade primária entre inflamação e estresse oxidativo nos rins de ratos SHR. Inflamação renal e estresse oxidativo foram quantificados em ratos SHR pré-hipertensos de 2 a 3 semanas de idade e em ratos geneticamente normotensos, Wistar-Kyoto (WKY), usados como controle. A inflamação renal e o estresse oxidativo estavam nitidamente elevados em ratos SHR de 3 semanas se comparados aos ratos WKY controles. Além disso, observamos evidência de aumento do estresse oxidativo, mas não da inflamação, em ratos SHR de 2 semanas de idade comparados com ratos WKY da mesma idade. Além disso, o emprego de antioxidantes foi capaz de reduzir a inflamação renal em ratos SHR pré-hipertensos.Assim, concluimos que o estresse oxidativo ocorre antes da inflamação como uma alteração primária nos rins de ratos SHRpré-hipertensos. Artigo 11: Neste segundo artigo, investigamos se a presença da HAS modifica a infiltração renal de macrófagos ou o estresse oxidativo em fase precoce de um modelo de DM experimental. Ratos SHR e WKY de 12 semanas de idade foram tornados diabéticos e estudados após 10 dias. Após a indução do DM, o estresse oxidativo renal estava mais elevado em ratos com HAS (SHR), mas não nos ratos controles (WKY) normotensos.Em contrapartida, a infiltração renal de macrófagos estava elevada de forma semelhanteem ambos os grupos, WKYe SHR diabéticos. Neste artigo, concluimos que a combinação do DM e da HAS afeta adversamente o estresse oxidativo renal, mas esta combinação não tem nenhum efeito aditivo na infiltração renal de macrófagos, pelo menos em fase inicial do DMAbstract: Hypertension (HTN) and diabetes mellitus (DM) frequently coexist in human and constitute the most important causes of nephropathy and end-stage renal disease. Both HTN and DM can induce renal inflammation and oxidative stress, which have been implicated in the pathogenesis of nephropathy. Systemic HTN, renal inflammation and oxidative stress are highly interdependent events; presence of diabetes adds further complexity to this relationship. The present series of studies were therefore undertaken to investigate the relationship among HTN, renal inflammation and oxidative stress in the absence or presence of experimental diabetes in the spontaneously hypertensive rats (SHR), an established animal model of essential/primary HTN. The studieswere described in detail in the followingpublished (or accepted) papers: Paper I: The paper I identified the primary abnormality between inflammation and oxidative stress in the kidney in SHR. Renal inflammation and oxidative stress were evaluated in 2- and 3-week-old prehypertensive SHR and age-matched genetically normotensive control Wistar-Kyoto (WKY) rats. Renal inflammation and oxidative stress were found cIearly elevated in SHR at 3-week of age compared with agematched WKY rats. Additionally,there was an evidence of increased rerial oxidative stress, but not inflammation, in 2-week-old SHR compared with age-matched WKY rats. Moreover, antioxidant treatment reduced renal inflammation in prehypertensive SHR. The paper I therefore concluded that the oxidative stress appears before inflammation as a primary abnormality in the kidney in prehypertensive SHR. Paper 11:The paper 11 investigated whether the presence of HTN modifies renal macrophage infiltration and oxidative stress at the early stage of experimental diabetes. Diabetes was induced in SHR and WKY rats at 12 weeks of age for 10 days. Renal oxidative stress was found elevated in hypertensive SHR, but not in normotensive WKYrats, after induction of diabetes. On the other hand, renal macrophage infiltration was higher in both WKY and SHR groups after induction of diabetes. The paper 11concluded that the combination of diabetes and HTN adversely affects oxidative stress in the kidney, but the combination has no additive effect on renal macrophage infiltration, at least, in early diabetesDoutoradoClinica MedicaDoutor em Clínica Médic