Estudo de associação entre polimorfismos em genes que codificam enzimas participantes do metabolismo do folato e a formação de embriões com aberrações cromossomicas

Orientador: Carmen Silvia BertuzzoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: As aberrações cromossômicas, principalmente aneuploidias, são de grande interesse clínico, já que são responsáveis por síndromes clinicamente importantes, perdas gestacionais e têm relação com a patogenia do câncer. Os processos que dão origem a elas são a não-disjunção ou perda cromossômica durante a divisão celular. Muitos esforços têm sido realizados para encontrar fatores que influenciam na taxa de não-disjunção. Estudos recentes têm demonstrado que o padrão de metilação do DNA está ligado a instabilidade cromossômica. O metabolismo do folato está relacionado a metilação do DNA. Nesse estudo foi determinada a freqüência de polimorfismos dos genes que codificam enzimas que participam do metabolismo do folato em casais que apresentavam gestações com aberrações cromossômicas como trissomias do 13, 18 e 21, monossomia do X e outras aneploidias (n=63) e num grupo controle (n=67). Os polimorfismos estudados foram 677 -- T e 1298A-- C (MTHFR), I278T, G307S e 844ins68 (CBS) e 5'UTRtr (TYMS). O método utilizado foi PCR seguida de digestão com enzimas de restrição, quando necessário. Foi encontrada uma associação significativa entre o genótipo paterno 677T/1298C do gene MTHFR e o surgimento das aberrações cromossômicas (P<0,001),bem como uma influência significativa do genótipo 2R/2R do gene TYMS como fator de proteção em variantes patogênicas da MTHFR (P=0,04)e CBS (p=0,04),entre mães. Foi encontrada também uma associação do genótipo matemo 2R/3R do gene TYMS com o surgimento de aneuploidias (P=0,04).Esse genótipo parece estar associado a um aumento de 3,2 vezes no risco de desenvolvimento de aneuploidiasAbstract: Chromosomal aberrations, mainly aneuploidies, are of clínical interest, since they are responsible for clínical important syndromes, fetal loss and for the relationship with cancer pathogeny. The process that gives rise to aneuploidy is the non-disjunction and chromosomic loss during cell division. Recent reports have shown that methylation pattem is involved in chromosomal abnormalities. Folate metabolism is related with DNA methylation. In this research, the frequency of polymorphisms in genes that encodes enzymes of the folate metabolism was determined in couples with embryo with chromosomal abnormalities like trisomies 13, 18 and 21, monosomy X and and in other aneuploydies (n=63) and in a control group (n=67). The polymorphisms investigated were 677C-- T e 1298A--C (MTHFR), I278T, G307S and 844ins68 (CBS) and 51JTRtr (TYMS). The method used was PCR follow by restriction enzyme digestion, when necessary. A significant association was detected between paternal 677T/1298C genotype of MrHFR and the origin of chromosomal aberrations (p