Estudo da manipulação tubular renal de sodio e da pressão arterial em ratos diabeticos apos o tratamento com furosemida : envolvimento de receptores AT1 da angiotensina e da inervação renal

Orientador: Jose Antonio Rocha GontijoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Alterações morfológicas e funcionais de diferentes sistemas e aparelhos e a hipertensão arterial têm sido demonstrados freqüentemente na evolução da diabetes mellitus. Dentre estas alterações funcionais, destacam-se aquelas manifestações relacionadas à modificação de manipulação tubular de sódio e do balanço hidrossalino. Pouco se conhece sobre o envolvimento da angiotensina 11 e da atividade neural nesta alteração, bem como da importância destas na modulação de uma resposta contra-reguladora durante a depleção volêmica induzida pela furosemida. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito do bloqueio de receptores A T1 da angiotensina II e da atividade neural renal sobre a pressão arterial e a manipulação tubular renal de sódio, após a administração aguda ou crônica de furosemida, na diabetes mel/itus experimental. Para a avaliação do papel dos receptores A T1 da angiotensina 11 e da atividade neural renal, comparamos oito grupos de animais: 1) controle; 2) controle tratado com losartan; 3) diabetes mellitus induzida por estreptozotocina, 4) diabetes mellitus induzida por estreptozotocina e tratado com losartan, 5) controle submetido à cirurgia simulada de denervação renal bilateral; 6) controle submetido à denervação renal bilateral, 7) diabetes mel/itus induzida por estreptozotocina e submetido à cirurgia simulada de denervação renal bilateral; e 8) diabetes mellitus induzida por estreptozotocina e submetido à denervação renal bilateral. A pressão arterial foi aferida semanalmente através do método de plestimografia de cauda e o estudo funcional renal foi estimado através dos clearances de creatinina endógeno e de lítio, em ratos Wistar-Hannover acordados em gaiolas metabólicas individuais. Nossos resultados mostram que: 1) uma progressiva elevação da pressão arterial ocorreu em animais diabéticos, que foi atenuada pela denervação renal bilateral; 2) losartan 10 mg/kg/dia reduz a pressão arterial em animais-controle; todavia, perde a sua eficácia hipotensora em animais diabéticos, após a administração crônica de furosemida; 3) a administração oral aguda de furosemida promoveu uma natriurese em animais-controle e diabéticos, por elevar a excreção de sódio em segmentos proximais e pós-proximais do néfron; 4) o tratamento crônico de furosemida promoveu uma significativa atenuação nesta resposta natriurética por promover uma queda na fração de excreção de sódio, principalmente em segmentos pós-proximais do néfron, associada também à queda da taxa de filtração glomerular em animais controles e diabéticos; 5) losartan atenua a resposta diurética induzida pela administração aguda e cônica de furosemida em animais diabéticos; 6) losartan não modificou a resposta natriurética observada principalmente em segmentos pós-proximais do néfron em animais controles; 7) o bloqueio de receptores A T1 da angiotensina causa elevação da taxa de filtração glomerular associada à queda da fração de excreção proximal de sódio em animais diabéticos; 8) a denervação renal bilateral atenuou a resposta natriurética à administração aguda de furosemida por reduzir a excreção de sódio em segmentos pós-proximais do néfron; 9) a denervação renal não aboliu a resposta natriurética induzi da por furosemida administrada cronicamente. Portanto, nosso estudo mostra que na diabetes mellitus ocorre uma elevação significativa da pressão arterial sistêmica, que é atenuada pela denervação renal bilateral, e sugere que mecanismos contra-regulatórios . à depleção do volume sangüíneo ocorrem independentemente da ação de angiotensina 11 e da atividade neural renalAbstract: Functional and morphological modification of the different animal systems and apparatus, and arterial blood pressure has been demonstrated in the evolution of the diabetes mellitus. Among these dysfunctions, detach to these related to the modifications of sodium tubular handling and the hydro-saline homeostasis. The studies evaluating the evolving of angiotensin 11 and renal nerve activity in this pathophysiological situation are not wide at the moment, as well as the importance these in the modulation of a counter-regulatory answer during depletion's volume that was induce by furosemide. The objective of study was evaluate the influence of the blockade of the A T1 angiotensin receptors and of the renal nerve activity on the arterial blood pressure and sodium renal tubular handling, after acute and chronic administration of furosemide, in diabetes mellitus animal model induced by streptozotocin i. v administration in rats. To examine the role of AT1 angiotensin receptors and of the renal nerve activity, we compared eight groups of animais: 1) contol rats, 2) losartan treated rats; 3) streptozotocin-induced DM rats; 4) losartan treated streptozotocin-induced DM rats; 5) sham-operated rats; 6) denervated rats; 7) sham-operated streptozotocin-induced DM rats, e 8) denervated streptozotocininduced DM rats. The arterial blood pressure was measured weekly by tail plethysmography method and renal function test was estimated by lithium and creatinine clearance, in concious and unrestrained rats and individual metabolic cages. The results of present study demostrate that: 1) a progressive elevation of the arterial pressure occured in diabetic animais that is attenuaded by bilateral renal denervation; 2) losartan 10 mg/kg/day reduced the arterial pressure in controls animais; but it lose its efficacy in diabetic animais, after the chronic administration of furosemide; 3) the acute oral administration of furosemide promoted a natriurese, in controls and diabetic animais, by elevate the sodium excretion in proximal and post-proximal nefron segment.; 4) the chronic tratment of furosemide promoted a significant attenuation in this natriuretic response by induced a fali in sodium excretion fraction, mainly in post-proximal segment of nefron associated toa to the fali of the glomerular filtration rate in controls and diabetic animais. 5) losartan attenuate the diuretic response induced by acute and chronic of furosemide in diabetic animais; 6) losartan no modified the natriurese response observed principally in post-proximal segment of nefron in controls animais; 7) the blockade of A T1 receptors of angiotensin 11 causes an elevation of the glomerular filtration rate associated to the a fali of the sodium proximal excretion fraction in diabetic animal; 8) the bilateral renal denervation attenuated the natriuretic response to acute administration of furosemide by reduce the sodium excrection in post-proximal segment nefron; 9) the renal denervation no abolished a natriuretic response induced by chronic administration of furosemide. Therefore, our study demonstrate that in diabetes mellitus occurs a significant elevation of the systemic arterial pressure that is attenuated by bilateral renal denervation. And, it suggests that contra-regulatory mechanisms to the blood volume depletion occur independently of angiotensin 11 and renal nerve activityMestradoFisiologiaMestre em Biologia Funcional e Molecula