Desenvolvimento de formulações anestesicas locais de longa duração

Orientador: Eneida de PaulaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A dor crônica ou aguda pode ser controlada utilizando-se anestésicos locais (AL), substâncias que agem ao longo dos axônios impedindo a transmissão do estímulo nervoso. Os AL são moléculas anfifílicas e por isso seu mecanismo de ação é modulado por interações com a bicamada lipídica, além de com a proteína canal de sódio voltagem-dependente dos axônios. Muitos AL utilizados clinicamente apresentam toxicidade que é proporcional a potência, sendo um grande desafio o desenvolvimento de medicamentos mais potentes e menos tóxicos. A modificação da molécula anestésica por síntese química é uma alternativa interessante, mas hoje em dia muitos trabalhos estão voltados para o desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de drogas. A adição em veículos viscosos, encapsulação em lipossomas ou microesferas e a complexação em ciclodextrinas são exemplos promissores da tecnologia desenvolvida atualmente no sentido de minimizar fatores de risco para os pacientes, além de aumentar a potência medicamentosa, diminuindo a freqüência de aplicação do medicamento. Este trabalho teve como objetivo principal o desenvolvimento de formulações anestésicas locais de longa duração, com Benzocaina (BZC) encapsulada em lipossomas ou complexada com r3-ciclodextrina e o preparo e caracterização de formulações similares de Bupivacaina (BVC) e Lidocaina (LDC) visando a redução da toxicidade dos ALs e prolongamento da duração da anestesia através da liberação controlada dos fármacos. Foram realizados testes de caracterização físico-química quanto à estabilidade e eficácia, além de testes de citotoxicidade in vitro, comparando-se com formulações convencionais. Os anestésicos também foram comparados entre si e em relação aos veículos utilizados. No caso da Benzocaína, a formulação em ciclodextrina mostrou-se menos tóxica em ensaios in vitro além de levar a um aumento significativo da solubilidade aquosa do AL, permitindo sua utilização por via i nfiltrativa , como os demais AL.Testes de toxicidade in vitro demonstraram que houve uma diminuição geral da toxicidade das formulações contendo LDC e BVC. Com isto, a formulação de LDC em lipossomas e a de BVC em ciclodextrina também são promissoras quanto à diminuição da toxicidade e aumento do tempo de ação de anestesiaAbstract: Chronic and acute pain can be treated with local anesthetics (LA), drugs that act along the axon fiber blocking the nervous impulse propagation. Since LA are amphiphilic molecules their mechanism of action is modulated by interactions with the lipid membrane phase, besides specific binding to the voltage-gated Na+ channels in the axons. Many clinically used LA are toxic and a great challenge nowadays consists in the development of new drugs with increased potency and decreased toxicity. The development of new systems for the controlled release of LA is a strategy to increase the anesthetic potency without increasing its toxicity, minimizing risk-factors and decreasing the drugs' frequency of use. Chemical synthesis is an interesting alternative to discover new potential LA drugs, but nowadays the approach towards this aim is the encapsulation of LA into liposomes or either the complexation with Cyclodextrins (CD). Here we report results on the encapsulation in liposomes and complexation in pCD of Benzocaine (BZC), Bupivacaine (BVC) and Lidocaine (LDC), three clinically used LA, in order to reduce their toxicity and increase the potency. The formulations were characterized using different physico-chemical techniques in relation to the stability and efficacy. In vitro tests were used to access the citotoxicity of the formulations in comparison to the commercial LA formulation. Benzocaine's formulation in cyclodextrin was less toxic to in vitro assays and increased the aqueous solubility of the LA, leading to an infiltrative solution as well as the other LA. Toxicity tests in vitro demonstrated that a general decrease of the toxicity in the formulations containing LDC and BVC was achieved. The liposomal LDC formulation and the cyclodextrin BVC formulation are promising in relation to the decrease in the toxicity and to prolong the anesthesiaDoutoradoBioquimicaDoutor em Biologia Funcional e Molecula