Receptores de glicocorticoides e subtipos de adrenoceptores beta em atrio direito de ratos submetidos a estresse

Orientador : Regina Celia Spadari-BratfischTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Átrios direitos de ratos machos e de fêmeas sacrificadas em diestro submetidos a estresse por choques nas patas apresentam supersensibilidade a agonistas não-seletivos e seletivos P2 acompanhada por aumento na expressão da proteína do receptor pz. Este tecido também apresenta subsensibilidade a agonistas seletivos PI, sem alteração na expressão da proteína do receptor PI. Estes resultados sugerem que a supersensibilidade pode ser devida a aumento na expressão do subtipo P2 mas que a subsensibilidade à noradrenalina demonstrada em experimentos farmacológicos, deve-se, provavelmente, a alterações na sinalização intracelular deste receptor e/ou nos processos de recaptação e de metabolização dos agonistas e não a alterações no próprio receptor. Não houve alteração na resposta cronotrópica ao CGP12177 em átrio direito de ratos, machos ou fêmeas, submetidos a estresse por choques nas patas, indicando que o receptor que medeia esta resposta é mais resistente ao estresse do que as isoformas clássicas PI e P2, e não é influenciado pelas fases do ciclo estral. Em átrio direito de ratos submetidos à desnervação sinoaórtica houve dicotomia na sensibilidade deste tecido aos agonistas clássicos noradrenalina, isoprenalina e CGP12177, sugerindo que o sítio receptor que responde ao CGP12177 se comporta de modo independente da isoforma clássica de adrenoceptor PI, embora nossos dados não permitam esclarecer se esta resposta é mediada por um novo subtipo de adrenoceptor, denominado P4, ou a uma nova isoforma do receptor PI, com baixa afinidade pelos agonistas convencionais. Ratos e ratas sacrificadas em diestro ou estro e submetidos a estresse por choques nas patas apresentaram aumento de cerca de duas vezes na concentração sérica de corticosterona. Nenhuma alteração foi observada na expressão das proteínas dos receptores de glicocorticóides em átrios direitos destes mesmos animais, comparados com ratos controle. Nossos resultados permitem concluir que em átrios direitos de ratos submetidos a estresse por choque nas patas ocorre aumento da expressão do adrenoceptor f32 e que este resulta em aumento da sensibilidade a agonistas não-seletivos para os subtipos de adrenoceptores f3 e para agonistas seletivos para o subtipo f32, o que confere importância fisiológica ao processo. Permitem concluir também que a isoforma clássica do adrenoceptor f31 apresenta comportamento independente da isoforma não-convencional, uma vez que a resposta mediada por adrenoceptores f31 sofre dessensibilização, mas a expressão dos adrenoceptores f31, assim como a resposta a agonistas não convencionais permanece inalterada. A expressão de receptores para glicocorticóides também não se apresentou alterada, embora a concentração de corticosterona estivesse aumentada em ratos submetidos a estresse por choque nas patasAbstract: Right atria of male or female rats sacrificed at diestrus and submitted to foot shock stress show supersensitivity to non-selective and selective Bz-adrenoceptor agonists. This supersensitivity was due to increased Bz-adrenoceptor protein level expression. This tissue also showed subsensitivity to non selective Bl-adrenoceptor agonist, but no changes in BI adrenoceptor protein leveI was observed, suggesting that the subsensitivity showed in the phamacological approches is probably due to changes in intracelullar sinalying rather than in alterations at the receptor leveI. The chronotropic response to (:t)-CGP12177 was not changed in right atria from male or female rats sacrificed at estrus or diestrus, indicating that the response is more resistant to stress than the response to conventional agonists, and it is not influenced by the estrous cycle phase. Additionally we observed that in right atria from sinoaortic denervated rats there was a dichotomy between sensitivity to the classical agonists and CGP12177. Our data do not clarify whether the chronotropic response to (:t) CGP12177 was mediated by the putative B4-adrenoceptor or by a Bl-adrenoceptor i soform , with low affinity for the conventional agonists. Moreover, our data show that this receptor shows a behavior independent from the Bl-adrenoceptor classical isoform. Male or female rats sacrificed at diestrus or at estrus and submitted to foot shock stress showed an increase of around 2-fold in the serum corticosterone leveI. No alteration was observed in the glucocorticoid receptor protein expression in right atria of stressed compared to control rats. We conclude that in right atria from rats submitted to foot shock stress the Bz-adrenoceptor enhanced expression results in increased sensitivity to B-adrenoceptor non-selective agonists and to r32-adrenoceptor selective agonists, that confers physiological importance to this processo We also conclude that the r31-adrenoceptor classical isoform shows a behavior independent from the non-conventional isoform, because the response to agonists mediated by r31-adrenoceptor was desensitizated but the response to the non conventional agonist was not altered. The expression of glucocorticoid receptor was not altered by foot shock stress, although the corticosterone levels increased in rats submitted to foot shock stress. Moreover, the adaptive mechanisms triggered by stress were not dependent on gender but they are infIuenced by the estrous cycleDoutoradoFisiologiaDoutor em Biologia Funcional e Molecula